代谢综合症与胰岛素抵抗ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,代谢综合症与胰岛素抵抗,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,代谢综合征与胰岛素抵抗,1,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合症概念的提出, 1960s Mchnert：“富裕综合征”, 1988年由Reaven首次提出“X-综合征”, 1989年aplau：“死亡四重奏”, 1991年Defronzo：“胰岛素抵抗综合征”, 1995年Stern提出“共同土壤学说”, 1999年WHO有关“代谢综合症”的定义, 2002年NCEP-ATP 有关“代谢综合症” 的定义, 2004年中华糖尿病学会“代谢综合症”的修订意见, 2005年IDF对“代谢综合症”的定义进一步修订,肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常,2,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征的诊断标准,3,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征WHO定义（1999）,1,.糖耐量或空腹血糖异常(IGT / IFG)或糖尿病,2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖,利用 率低于下位1/4位点）,3.还包括以下2个及以上表现：,(1)BP 149/90mmHg,(2)TG 1.7mmol , 150mg/dL 和/或,(3) HDL-C 男性： 0.9mmol/ L , 35 mg/ dL,女性： 0.9,女性： 0.85 和/或 BMI 30kg/m2,(5)UAER 尿白蛋白排泄率20,g/min或,白蛋白/肌酐比值30mg/g,4,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002年),美国胆固醇教育计划成人组第三次报告,腰围,男性, 102 cm,女性, 88 cm,2. TG, 1.70,mmol,/L,HDL,男性, 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL),女性, 1.30 mmol/dL ( 85cm、女性腰围80cm。,2.空腹血糖6.1mmolL及或糖负荷后2h血浆糖7.8mmolL及或已确诊为糖尿病并治疗者。,3.收缩压舒张压14090mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。,4.空腹TG1.70mmolL及或空腹血HDL-C：男性0.9mmolL，女性1.0mmolL。,5.中国人为背景的稳态模型HOMAIR的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，,6,代谢综合症与胰岛素抵抗,IDF诊断标准（,2005年德国慕尼黑,）,中心性肥胖： （不同种族可有自己的正常值）,欧洲男性腰围94 cm,欧洲女性腰围 80 cm,加下列4项中的任何2项：,1.TG, 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或应用降TG药物,2.HDL：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性 50 mg/dL,(1.1 mmol/L), 或应用升高HDL药物者。,3.BP : 收缩压130 或舒张压 85 mm Hg,或已确诊高血压,并进行治疗者。,4. FPG 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已确诊为糖尿病2型者,7,代谢综合症与胰岛素抵抗,MS的概念：,争议与共识并存,MS,主要特征是多重,代谢危险因素,聚集,主要病理生理机制涉及,腹型肥胖和胰岛素抵抗（,IR),等,主要临床后果是,动脉粥样硬化性心血管疾病（,ASCVD,）和糖尿病,但关于,MS,的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大。,8,代谢综合症与胰岛素抵抗,争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？,ADA和EASD：,MS,是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚,MS,的心血管疾病危险不大于各部分的总和,针对,MS,的治疗亦与针对各成分的治疗相同,ADA,和,EASD,不建议临床诊断,MS,AHA/NHLBI,，,IDF,确认支持应用,MS,临床诊断，,IDF,并出台,MS,全球共识,9,代谢综合症与胰岛素抵抗,争议2：MS的工作定义不同,MS的工作定义有10余种之多,1999年WHO:以,IR,作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定,2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标,2005年IDF：以,腹围,作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准,ATP 和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。,10,代谢综合症与胰岛素抵抗,WHO NCEP-ATPIII IDF,胰岛素抵抗,有,不要求 不要求,肥胖,WHR0.90(男)；0.85(女),腰围102cm (男) 88 (女),腰围（必需指标）,或,BMI30 kg/m,2,不同种族有不同的标准,BP,160/90 130/85 (mmHg),130/85 (mmHg),脂质,TG150 和/或 TG150 (mg/dl ）,TG1.7(mmol/L）,HDL-c 35 (男) HDL-c 40 (男),HDL 1.03 (M),HDL-c 39 (女) HDL-c 50 (女),1.29 (F),糖耐量,IGT、DM、IR,FPG110 mg/dl,FPG5.6,mmol/L,有 不要求 不要求,WHO：2项；( IR ) NCEP-ATP III：3项? 腹围+另外任两项,：,由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数,11,代谢综合症与胰岛素抵抗,争议3：MS的病因或核心环节？,MS的主要病因和机制,肥胖和脂肪组织功能异常,:,腹型肥胖和“脂毒性”的作用,胰岛素抵抗,多种介导,MS,具体成分的独立因子,(,如来源肝、血管和免疫的分子,),组合,中心性肥胖与IR“核心”之争？,12,代谢综合症与胰岛素抵抗,中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？,AHA/NHLBI，IDF，ATP:强调,中心性肥胖,作为首要的致病因素,ACE/AACE,WHO：强调,IR,的核心作用,ADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素,由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出,肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节,13,代谢综合症与胰岛素抵抗,MS的共识,尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：,某些“代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致,这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险,在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预,MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元,14,代谢综合症与胰岛素抵抗,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗,（,Insulin Resistance,IR,): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常,预计水平,表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害,(部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%),15,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征选择性通路的影响,代谢信号传导通路,生长信号传导通路,糖脂代谢异常异常,血糖升高,影响心血管系统的生物活性,参与恶性肿瘤发生,刺激卵巢分泌雄激素异常增多,基因转录、细胞增殖,血压升高，动脉粥样硬化,PCOS,血脂异常,16,代谢综合症与胰岛素抵抗,MS及IR的分子机制研究进展,17,代谢综合症与胰岛素抵抗,分子机制研究进展,炎症反应与胰岛素抵抗,氧化应激与胰岛素抵抗,内质网应激与胰岛素抵抗,18,代谢综合症与胰岛素抵抗,炎症与胰岛素抵抗的关系,胰岛素抵抗,多种炎症因子,受体后信号通路,IRS-PI,3,K,炎 症,脂肪细胞，肝脏，骨骼肌,加重,促进分泌,炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果,19,代谢综合症与胰岛素抵抗,氧化应激与胰岛素抵抗,肥胖、能量过剩,，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤,高糖,也能促进脂肪细胞产生过多的ROS,20,代谢综合症与胰岛素抵抗,氧化应激引起胰岛素抵抗的机制,过多的ROS激活,NF-,B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路,，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化,ROS减弱3T3-L1脂肪细胞,GLUT4,的产生和转位,ROS通过影响脂肪细胞的,分泌功能,参与IR的发生,21,代谢综合症与胰岛素抵抗,氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义,短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能,过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。,22,代谢综合症与胰岛素抵抗,内质网应激与胰岛素抵抗,内质网应激,：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。,反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2,蛋白是否发生磷酸化,23,代谢综合症与胰岛素抵抗,内质网应激与胰岛素抵抗,在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活,肌醇需求激酶-1,和JNK,信号通路，进而引发胰岛素抵抗,。,24,代谢综合症与胰岛素抵抗,“内质网应激学说”下一个Banting奖？,2004年“氧化应激学说”获Banting奖,2007年“炎症学说”获Banting奖,内质网应激学说,？,25,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征的危害,26,代谢综合症与胰岛素抵抗, 细胞,脂毒性 ,游离脂肪酸（FFA）,甘油三酯,胰岛素抵抗,代偿性高胰岛素血症, 具有遗传易感性的细胞凋亡, 高血糖,胰岛的炎症反应,胰岛内淀粉样物质沉积,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害,27,代谢综合症与胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,粘附分子,细胞增殖,血管扩张,血脂异常, FFA, 脂联素, HDL, 甘油三酯, 小而密 LDL,炎症反应, CRP, IL-6,促凝状态, PAI-1,纤维蛋白原,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰岛素抵抗与心血管危险因子相关,28,代谢综合症与胰岛素抵抗,IR,高胰岛素血症,内皮功能障碍,慢性炎性反应,加速动脉,粥样硬化的发生,心血管疾病,2型糖尿病,细胞失代偿 (IGT),微血管并发症,MS,中心性肥胖,高血压,血脂异常,凝血纤溶异常,高尿酸血症,多囊卵巢综合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病,29,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征 对35-70岁人群心血管事件的影响,0,5,10,15,20,25,冠心病,心梗,卒中,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,患病率,(%),*,P,0.001.,*,*,*,Isomaa B et al.,Diabetes Care.,2001;24(4):683-689.,随访时间6.9年,30,代谢综合症与胰岛素抵抗,0,5,10,15,20,25,总死亡率,心血管死亡率,死亡率,(%),Isomaa B et al.,Diabetes Care,2001;24(4):683-689,.,*,*,*,P,0.001,.,随访时间6.9年,代谢综合征 对35-70岁人群死亡率的影响,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,31,代谢综合症与胰岛素抵抗,代谢综合征的治疗,32,代谢综合症与胰岛素抵抗,胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望,饮食、运动及减肥,药物改善胰岛素敏感性,针对各个代谢组分的治疗,抗氧化治疗,抗炎治疗,33,代谢综合症与胰岛素抵抗,伴2型糖尿病的代谢综合征:,理想的治疗策略,针对伴2型糖尿病的代谢综合征患者的,治疗策略需要考虑:,全面改善胰岛素抵抗,控制或减少中心性肥胖,有效降糖,能够降低大血管并发症的发生,2型糖尿病,代谢综合征,34,代谢综合症与胰岛素抵抗,伴2型糖尿病的代谢综合征,治疗目标：,有效控制代谢综合征各组分：,1）体重降低5%以上；2）血压125/75mmHg；3）LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)、,TG1.04mmol/l（40mg/dl）（男）,或1.3mmol（50mg/dl）（女）,4）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l（110mg/dl） -负荷后2小时血糖7.8mmol（140mg/dl） -HbA1c6.5%,35,代谢综合症与胰岛素抵抗,改善胰岛素抵抗的主要措施,生活方式的改变,（1）饮食习惯的改变,（2）运动,药物治疗,（1）降糖,（2）降压,（3）调脂,（4）抗凝,（5）改善微循环,36,代谢综合症与胰岛素抵抗,37,代谢综合症与胰岛素抵抗,药物改善胰岛素敏感性,TZDs,：,激活特异性的核受体PPAR,，改善TNF-a诱发IR；刺激GLUT-4产生和转位。,二甲双胍,：,通过AMPK介导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢,-糖苷酶抑制剂,:通过减少氧化应激,抗炎改善胰岛素敏感性,其他:胰岛素促泌剂,38,代谢综合症与胰岛素抵抗,药物改善胰岛素敏感性,在研制的药物,非TZDs植物天然PPAR 激动剂：CLX-0900, 0901和09021, 0940,非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂,RXR拮抗剂,蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,39,代谢综合症与胰岛素抵抗,针对各个代谢组分的治疗,对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。,强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。,40,代谢综合症与胰岛素抵抗,抗氧化治疗,传统的抗氧化剂：VitE,TZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用,细胞内自由基清除剂,-硫辛酸 ：线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能,小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂,L-丙酰基-肉毒碱 ：改善线粒体功能，减少DNA损伤,多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂 (PJ34，INO-1001 ),41,代谢综合症与胰岛素抵抗,抗炎治疗,阿斯匹林,：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性,胰岛素,: 生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因子和粘附分子的表达,TZDs,他汀类，ACEI，ARB,双胍类药物也具有一定的抗炎作用,42,代谢综合症与胰岛素抵抗,=升高, =减少, =无作用,不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比较,外周胰岛素敏感性,20-40%,肝脏胰岛素敏感性,10-30%, ,双胍类,TZD类,磺脲类,糖苷酶抑制剂,43,代谢综合症与胰岛素抵抗,TZD,Metformin,SU/Meglit,-GI,Weight,or,LDL-cholesterol,+/- or,HDL-cholesterol,+/- or,Triglycerides,or,Free fatty acids,Insulin resistance,Hypertension,or,PAI-1,CRP,Parulkar et al.,Ann Intern Med,2001;134:6171.,不同口服药物降糖之外的作用比较,44,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍,增加肝脏胰岛素敏感性10-30%,基础肝糖降低 %,Cusi & DeFronzo,Diabetes Reviews, 1998,10%,ns,15%,20%,30%,0,10,20,30,50,Hother-Nielson, 1989,Riccio, 1991,Fery, 1997,Nosadini, 1987,Groop, 1989,Mc Intyre, 1991,Abasi, 1997,Reaven, 1992,Shepherd, 1994,Cusi, 1996,Christiansen, 1997,Jackson, 1997,DeFronzo, 1991,Shepherd, 1994,Johnson, 1993,Inzucchi, 1998,DeFronzo, 1991,Stumvoll, 1995,45,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍,增加骨骼肌胰岛素敏感性2-40%,胰岛素刺激后整体葡萄糖,摄取增加的百分比,15%,30%,40,30,20,10,0,20%,25%,40%,Wu, 1990,Shepherd, 1994,Hother-Nielsen, 1989,Jepessen, 1994,Inzucchi, 1998,DeFronzo, 1991,Prager, 1986,Mc Intyre, 1991,Reaven, 1992,Johnson, 1993,Groop, 1998,Riccio, 1991,Mc Intyre, 1991,Marena, 1994,Nosadini, 1987,46,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍,：有效控制或减轻体重,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,数据均为均数,治疗时间:,6,个月,。,体重 (kg),BMI (kg/m,2,),总体脂 (L),总皮下脂肪 (L),腹部皮下脂肪 (L),内脏脂肪 (L),瘦肉质量,与基础状态,相比的改变,- 3.3,- 1.2,- 2.8,- 2.1,- 1.2,- 0.6,0,与基础状态,相比的下降,%,4%,4%,9%,7%,11%,15%,没有改变,P,值,0.006,0.006,0.014,0.025,0.013,0.01,NS,47,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍与血脂谱,DeFronzo RA 333:541-9,p=0.001,p=0.019,与基线水平的平均差别（）,48,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍全面有效降糖,FPG,HbA,1C,自基线改变的数值%,59-78,60-70,20-30,1.5-2.0,1.5-2.0,0.5-1.0,PPG,83,90-105,40-50,格华止,2000mg/,天,磺脲类/瑞格列奈,阿卡波糖300mg/,天,Adapted from Defronzo,自基线改变的数值mg/dl,49,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍,:,有效降低心血管的发生危险,胰岛素敏感性,纤溶作用,营养性毛细血管血流,血液流变学,缺血后血流,改善,降低,高甘油三酯血症,AGE,的形成,交联纤维蛋白的形成,新生血管形成,氧化应激反应,降低心血管危险,Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N 29:6S95-103,50,代谢综合症与胰岛素抵抗,内皮依赖性(,乙酰胆碱,),非内皮依赖性,(,维拉帕米,),基线,12,周后,0,100,200,300,400,500,p0.05,0,100,200,300,400,500,二甲双胍(,n=29),安慰剂(,n=15),p=NS,前臂血流增加的比例（%）,二甲双胍(,n=29),安慰剂(,n=15),Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50; Schfers RF. Diabetes Metab 2003;29:6S62-70,二甲双胍改善内皮功能,51,代谢综合症与胰岛素抵抗,二甲双胍：全面改善代谢综合征组成部分,高血糖,50-70 mg/dl,胰岛素抵抗,15-30%,甘油三酯,20%,胆固醇,5-8%,体重,下降或不增加,纤溶系统异常,改善,血管作用,有益,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,52,代谢综合症与胰岛素抵抗,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,病人比例,(%),随机化后年,任何低血糖事件,严重低血糖事件,0,2,4,6,8,0,2,4,6,8,10,超重病人,氯磺丙脲,常规治疗,格列本脲,胰岛素,格华止,二甲双胍,：良好的安全性,53,代谢综合症与胰岛素抵抗,噻唑烷二酮类药物,PPAR-,激动剂,peroxisome proliferator activated receptor-,过氧化物酶增殖子激活受体,54,代谢综合症与胰岛素抵抗,TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临床得到广泛应用，罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物，同时对B细胞也具较好的保护作用,其不仅可较好地改善糖代谢，且对许多心血管疾病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用,55,代谢综合症与胰岛素抵抗,TZD与胰岛素抵抗: 已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。与安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%，全身葡萄糖摄取增加44% .,56,代谢综合症与胰岛素抵抗,TZD与高血压,TZD与脂代谢紊乱,TZD与血浆PAI-1水平,TZD与抗炎症作用,TZD与白蛋白尿,TZD与多囊卵巢综合征,57,代谢综合症与胰岛素抵抗,激活,PPAR-,改善胰岛素抵抗,PPAR,RXR,PPAR,激活剂,基因转录,蛋白合成,mRNA,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取, 降低脂肪酸释放,Adapted from,Arner P.,Diabetes Obes Metab,2001; 3 (Suppl 1):S11S19,.,58,代谢综合症与胰岛素抵抗,Rosiglitazone favourably modifies adipocyte secretory profiles,Adiponectin,脂联素,Resistin,Angiotensin II,TNF,a,PAI-1,Free fatty acids,Leptin,PPAR,g,59,代谢综合症与胰岛素抵抗,糖苷酶抑制剂,60,代谢综合症与胰岛素抵抗,拜唐苹,显著降低餐后血糖峰值,Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;,31:841,3.,碳水化合物的正常吸收,拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,Duodenum,Jejunum,Ileum,时间 (分),140,30,0,60,120,180,240,120,100,80,*,*,进餐,安慰剂,拜唐苹,血糖 (,mg/dL),*p0.05,61,代谢综合症与胰岛素抵抗,拜唐苹,显著降低IGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平,Chiasson JL, et al. Diabetes Care 1996;,19:1190,9,3.,0,1,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,治疗前,治疗后,*p0.01,血浆葡萄糖,(,mmol/L,),血浆胰岛素,(pmol/L x 10,-2,),时间 (小时),时间 (小时),拜唐苹组,安慰剂组,*,*,*,*,*,*,*p0.01,62,代谢综合症与胰岛素抵抗,拜唐苹,显著降低IGT人群的心血管事件发病危险,91%,p=0.0226,心肌梗死,34%,p=0.0059,高血压,49%,p=0.0326,任一心血管事件,63,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,STOP,NIDDM,STOP-NIDDM试验是第一个药物预防高血压的随机双盲对照研究,63,代谢综合症与胰岛素抵抗,对于食欲旺盛且餐后血糖水平较高的,2型糖尿病代谢综合征患者，,糖苷酶抑制剂也是一种不错的选择,64,代谢综合症与胰岛素抵抗,胰岛素促泌剂,65,代谢综合症与胰岛素抵抗,2型糖尿病患者和肥胖者脂肪细胞上的GLUT4表达,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,正常 肥胖者 2型糖尿病,GLUT4的含量相对单位,66,代谢综合症与胰岛素抵抗,对GLUT4转位/去磷酸化的作用,肌肉和脂肪细胞利用葡萄糖的限速,步骤是葡萄糖转运。,胰岛素可刺激葡萄糖转运子,(,GLUT4),从细胞内向浆膜转位并增,强其活性，从而调节葡萄糖的转运。,格列美脲,可增加胰岛素抵抗性的脂肪,细胞和大鼠横膈的,GLUT4,转运子数目,并增强其活性,，提示,格列美脲,可增加,外周组织对葡萄糖的摄取,，从而降低,血糖，即具有,胰岛素增敏作用,；,即使,没有胰岛素，,格列美脲,也能增加胰岛素,抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为,拟,胰岛素作用。,67,代谢综合症与胰岛素抵抗,分子学作用机制：,格列美脲,能通过非胰岛素受体通路，,直接沿胰岛素信号链向下传递。,Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.,格列美脲,增加外周组织对胰岛素的敏感性,68,代谢综合症与胰岛素抵抗,伴2型糖尿病的代谢综合征患者如果,血糖水平中重度升高，可选择,格列美脲，或与双胍类、增敏剂、 糖苷酶抑制剂联合用药,69,代谢综合症与胰岛素抵抗,ACEI/ ARB类药物,70,代谢综合症与胰岛素抵抗,RAS抑制剂降低糖尿病发病风险,1. HOPE Study 结果(ACEI),雷米普利较安慰剂组降低糖尿病发病危险,2. LIFE Study 结果(ARB),氯沙坦组较阿替洛尔组降低糖尿病发病危险,3.VALUE结果,缬沙坦组较氨氯地平组降低糖尿病发病危险,71,代谢综合症与胰岛素抵抗,血管紧张素 II,胰岛素信号,胰岛血流,氧化应激,交感活性,脂肪合成,ACEI,ARB,激活缓激肽,一氧化氮途径,激活,PPAR,J of hypertens 2004;22:1-9,ACEI / ARB 抗糖尿病机制,72,代谢综合症与胰岛素抵抗,小 结,MS是多重代谢危险因素的聚集,尽管在诸多方面仍存在争议,但早期有效的干预有利于糖尿病和心血管疾病的预防,炎症和氧化应激作为IR和MS的机制已经得到多数人的认可,内质网应激有望成为分子机制中新的研究热点,MS仍然缺乏具体病因靶点的治疗,但抗氧化和抗炎治疗的发展为我们提供新的选择,73,代谢综合症与胰岛素抵抗,