艾力(伊立替康)病理分享课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,转移性结肠癌诊疗的病例分享,病历资料,患者白某某，女性，,65,岁,既往有“高血压病、,2,型糖尿病、胃溃疡”病史,病历资料,2010-10,：,体检时腹部超声：肝多发占位，考虑转移癌,肠镜：高,-,中分化腺癌,结直肠癌患者确诊时,1525%,肝转移,结直肠根治术后,1525%,患者发生肝转移,30%,期患者肝脏为唯一转移部位,思 考：,同时性肝转移,：预示着更晚期的疾病状态及更差的预后。（有部分学者认为：结肠癌术后半年内出现肝转移，也归为同时性肝转移。,异时性肝转移,下一步的治疗计划：,手术时机？,手术方式？,是否需新辅助化疗？,化疗方式？,是否手术：,YES,期结直肠癌患者中位生存期,不治疗：,510 Month,不手术，接受辅助治疗：,1218 Month,手术,+,辅助治疗：,2840 Month,手术时机及手术方式,同期手术？,分期手术！,取决于：是否可行,R,0,切除；足量残肝,只要能切除，转移灶的个数与长期生存率无关,病历资料,2010-11,：结肠癌根治术,肝转移灶的处理：不可切除，术后,3,周行肝动脉灌注栓塞术一次,是否需行新辅助化疗：,YES,2010-12,新辅助化疗：,XELOX q3w*3,次,（艾恒、卡培他滨）,2011-2,疗效评价：,PD,回顾,2012,年,NCCN,指南,病历资料,2011-3,：在北京,307,医院检测,KRAS,基因为野生型，入组伊立替康联合西妥昔单抗，,2,周期后因粒细胞减少，改为单药西妥昔单抗，共,21,周期。,2011-12,：疗效评价持续,PR,2011-12,：行肝转移灶手术,思 考：,2012,年,NCCN,、,ESMO,推荐：对于潜在可切除的转移灶，应以缩小肿瘤为目标，应选择三药联合。患者：因为入组选择两药联合。,患者,XELOX,新辅助化疗进展后，更换为伊立替康为主的新辅助化疗方案，疗效为,PR,。,下一步的治疗计划：,2012,年,NCCN,指南,术后化疗：采用晚期结肠癌的效化疗方案,如果患者已行新辅助化疗，可考虑观察或缩短,化疗,周期,晚期结肠癌的效化疗方案,晚期结肠癌的效化疗方案,病历资料,因为患者的经济问题，没有继续应用西妥昔单抗,2012-3,至,2012-7,术后化疗：伊立替康（每周,1,次）、卡培他滨，共,10,周期，期间病情稳定，未见新发病灶。期间因出现粒细胞减少，多次化疗时间延期及剂量调整。,与每,3,周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显,减轻,CPT,11,的腹泻,。,疗效确切，病人耐受良好,。,作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，,对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤,。,根据医科院肿瘤医院,I,期临床，推荐：,艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为,150,180mg/m,2,，,day1,14,天为一周期，,4,12,周期为一疗程。,CPT-11,双周治疗方案,更高的安全性，更好的耐受性,经 验,伊立替康每周、,2,周、,3,周化疗方案，其中,2,周及,3,周方案更适合中国人群？,伊立替康联合卡培他滨适合中国人群？,病历资料,2012-7,：肝脏,MRI,发现肝内新病灶，行局部伽马刀治疗，后继续行伊立替康联合卡培他滨治疗,2,周期。后停止化疗。,2012-10,：肝脏再次出现新发病灶，再次行伽马刀治疗，未继续化疗。,2013-1,：出现腹膜后及胰腺旁淋巴结转移。,回顾,2012NCCN,指南,教 训,肝脏为最初转移灶，再次出现复发者，治疗策略应更积极，应用有效化疗方案继续化疗，不应观察。,密切观察,CEA,的变化，如升高应考虑,PET,检查。,病历资料,2013-1,：再次应用伊立替康化疗，因考虑到患者既往的骨髓抑制情况，应用单药，化疗,1,周期后，腹痛减轻。,目前：患者再次就诊于北京,307,医院，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗，疗效待续。,回顾诊疗经过,2010-10,：结肠癌肝转移，行结肠癌根治术，术后行,XELOX,新辅助化疗（,2,个月）,2011-2,：,PD,后，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗,21,个周期（,10,个月）,2011-12,：,PR,后，行肝转移灶手术，术后行伊立替康联合卡培他滨化疗,12,周期（,10,个月，期间行,2,次肝新发病灶伽马刀治疗）。,2013-1,：,PD,后，再次行伊立替康化疗，症状再次减轻。,目前总生存时间为：,29,个月。,了解伊立替康，如何把它的优点发挥到最大，不良反应控制到最低！,作用机制,作用特点,联合用药,不良反应及处理,独特的作用机制,出色发挥抗肿瘤疗效,拓扑异构酶,I,可逆性诱导单链断裂，从而使,DNA,双链结构解旋，参与完成,DNA,的复制；,伊立替康为拓扑异构酶,I,抑制剂,，可特异性地与拓扑异构酶,I,结合,伊立替康及其活性代谢物,(SN-38),可与,拓扑异构酶,I-DNA,复合物结合，从而阻止,扑异构酶,I,修复,DNA,缺口,。,最终导致细胞死亡,药代动力学研究,人体静注伊立替康后，,平均消除半衰期为,6-12,小时，活性代谢产物（,SN-38,）的消除半衰期为,10-20,小时。,在,50-350mg/m,2,的剂量范围内，伊立替康吸收面积与剂量呈线性递增关系；并,可透过血脑屏障,。,伊立替康与血浆蛋白的结合率为,30-68%,，,SN-38,的血浆蛋白结合率为,95%,。,研究发现,给药,48,小时后，胆汁蓄积和经尿排泄的药,25-50%,。,作用特点,（一）,广谱抗肿瘤药。对于,结直肠,、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。,广谱,、,高效,抗肿瘤药物,99,年被欧盟批准、,2000,年被美国,FDA,批准作为晚期转移性结直肠癌一线治疗药物,2005-2007,年版,NCCN,中,均作为一线治疗药物收入小细胞肺癌及非小细胞肺癌的治疗指南,近年来，在胃癌、胰腺癌、子宫颈癌,卵巢癌,乳腺癌,淋巴瘤,白血病等方面报道不断增多,作用特点,（二）,以,CPT,11,为基础的联合化疗方案,+,靶向药物,显示出,更好的临床效益,-,晚期,/,转移性大肠癌,2007ASCO(,#4000),报道,:,1217,例患者的随机,III,期研究显示,:,FOLFIRI,联合西妥昔单抗一线治疗,mCRC,患者,能显著提高缓解率,(46.9%/38.7%,P=.005),并显著延长中位,PFS(8.9M/8M,P=.036),降低相关进展风险约,15%,毒副反应可耐受,CPT-11/5-FU+,西妥昔单抗,-2007ASCO,报道,:,A,、是进展期,既往治疗过,(2,次以上,),的,mCRC,的有效挽救治疗方案,N=72,9,例,PR(13%),14,例,SD(21%),中位,PFS:4M,中位,OS:28M,，（,#14575,）,B,、,难治耐药老年,mCRC,的有效安全的治疗选择,N=67,15,例,ORR(23%),疾控率,(53%),中位,TTP:4.5M,中位,OS:15M,（,#14528,）,FOLFIRI,联合贝伐单抗对于重度治疗过的晚期,mCRC,有显著活性,且耐受性良好,(,2007ASCO,#14593,#14558),CPT-11/5-FU/CF,方案,作为新辅助化疗，治疗,不可切除的大肠癌肝转移,患者取得了突出的效果（,ORR 63.0%,），化疗后明显增加了肝转移灶大部分切除术和小部分切除术机会，中位生存期达到,35.2,个月，,2,年生存率,68%,，表明,该方案对于预后很差的结直肠癌肝转移患者疗效明显,（,Clavero,MC Proc Am Soc,Clin,Oncol,2003,22:1365a,）,改良的,FOLFIRI,方案,作为新辅助化疗,方案，治疗不可切除的肝转移大肠癌患者的长期随访（,30.4,个月）结果,显示：该方案患者耐受性良好，中位生存期,30.1,个月，,33%,患者进行了手术，接受手术患者无病生存期为,28.2,个月。,（,ASCO2006,3576,）,作用特点,（二）,以,CPT,11,为基础的联合化疗方案在,新辅助化疗,时,显示出,更好的临床效益,-,晚期,/,转移性大肠癌,与,5-FU/CF,联合，是,晚期大肠癌治疗首选，对于,使用,FOLFOX,失败的晚期大肠癌患者，继续使用,FOLFIRI,治疗仍有很好的疗效。,与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选,2004,年，,FDA,还批准,CPT11+,Avastin,用于,大肠癌,一线治疗，,CPT11+C225,用于大肠癌二线治疗。,CPT-11,与,铂类,联合，是一线治疗,晚期肺癌的理想方案,。,CPT-11,与,紫杉醇、铂类,联合可用于晚期胃癌、妇科肿瘤等治疗,CPT-11,单药治疗吉西他滨耐药的进展期胰腺癌有令人鼓舞的抗肿瘤活性（中位,TTP,为,4,。,0,个月）,2007,15111,氟脲嘧啶类,铂类,紫杉醇,靶向药物,作用特点,（三）,独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药,无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用,几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应小；,主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减少；,迟发性腹泻与,CPT-11,的剂量、及时治疗和病人教育。,-,当,剂量为,80mg/m,2,（每周方案）,时，,3/4,度,腹泻发生率为,44%,（,n=97,），当剂量为,180mg/m,2,（双周方案）时，,3/4,度,腹泻发生率为,13.1%,，,（,n=288,）,（,Lancet 2000;355;1041-47,）,最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐（,2G/,每天,连用,4,天），活性炭（,1G,，,TID,）、新霉素（,25000IU,，,TID,，,2-5,天,/,杆菌肽（,2500IU,，,TID,，,2-5,天），半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物,SN-38,的浓度，减轻,CPT-11,引起的细胞损害和腹泻,更可预见和易于处理的,安全,特征,作用特点,（四）,CPT-11,双周治疗方案,由医科院肿瘤医院牵头组织的,CPT-11,双周方案联合,5-FU/CF,治疗晚期,/,转移性胃肠道癌的,期研究显示,：,CPT-11,联合,5-FU/CF,化疗方案,DLT,为腹泻,MTD,为,200mg/,；,CPT-11,联合,5-FU/CF,治疗,ECOG,评分,0-1,的晚期胃肠道癌,RR,为,50%,；,200mg/m,2,剂量组有,2,例患者均在第,1,周期化疗后出现,III,腹泻和,III,度,WBC,减少；,180mg/m,2,剂量组无,3/4,度腹泻，仅,1/2,度腹泻发生。,1,例,3,度,ANC,下降,1,。,更高的安全性，更好的耐受性,与每,3,周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显,减轻,CPT,11,的腹泻,。,疗效确切，病人耐受良好,。,作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，,对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤,。,根据医科院肿瘤医院,I,期临床，推荐：,艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为,150,180mg/m,2,，,day1,14,天为一周期，,4,12,周期为一疗程。,CPT-11,双周治疗方案,更高的安全性，更好的耐受性,FOLFIRI,方案联合沙利度胺治疗转移性结、直肠癌的随机临床试验,组长单位：医科院肿瘤医院,参加单位：复旦大学肿瘤医院,南京八一医院,西京医院,山东省肿瘤医院,研究目的,评价,FOLFIRI,联合沙利度胺方案的,疗效和安全性,观察项目,毒副反应评价,客观缓解率,TTP,沙利度胺的作用机制,抑制新血管的生长,抑制,TNF-,的合成,免疫调节和抗炎作用,国外文献报道：,CPT-11,联合,沙利度胺,可,明显降低延迟性腹泻和恶心呕吐,!,Govindarajan,等，,University of Arkansas for Medical sciences,伊立替康,VS,