糖尿病病理节点与药物作用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病病理节点,与药物治疗,糖尿病定义,糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。,胰岛,讨论的内容,一、胰岛素的分泌,二、胰岛素的作用原理,三、糖尿病的病因,四、糖尿病病理过程,五、糖尿病治疗药物的作用靶点,一、胰岛素的分泌,胰岛素的三维结构,二、胰岛素的作用原理,1. 胰岛素与受体结合,2. 将糖通道安装到细胞膜上,3. 葡萄糖进入细胞氧化放能,胰岛素的作用机制,胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合, 接近InsR并被锚定在细胞膜. 活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐(PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜的转运, 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。,l,l,PDK2,PKB（Akt）,GluT4,Cytosol,GluT4,Stimulation of,glycogen synthesis,protein synthesis.,葡萄糖转运体分为两大类：,一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT），SGLT转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行, 为主动转运,另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运,Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级结 构的新模 型。,SGLT1转运葡萄糖的过程图,胰岛素的作用,（1）调节糖代谢,机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪,对Glu的摄取,促进肝糖原和肌糖原的合成,对Glu的利用,降低血糖,促进Glu 脂肪酸 贮存,抑制蛋白和脂肪转化为Glu,（3）蛋白代谢,促进合成,抑制分解,促进合成、贮存,（2）脂肪代谢,抑制分解,脂肪酸,-,磷酸甘油,脂肪C,甘油三酯,缺乏或无作用,血脂 动脉硬化,三、糖尿病的病因,一方面,胰岛B细胞不能产生胰岛素,被破坏，遇到抗体，到寿命了,另一方面,胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用,遇到抵抗，受体敏感度下降，,信号通路中断,1、遗传变异,代谢反应靠一系列酶催化，,酶的活性和寿命受基因控制，,基因每复制一次就短一截，,短到一定程度就停止复制了。,酶是有使用年限的，,如果某种酶使用年限较短，,到一定年龄，此酶就不起作用了。,1.遗传因素,英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。,200例双胞中有I型糖尿病的147对，,II型糖尿病的53对,双胞先后均发生糖尿病的情况中,I型糖尿病为 54.4%，,II型糖尿病为 90.6%。,II型糖尿病的遗传更为显著。,2.胰岛被破坏,破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：,病毒感染,1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。,病毒感染,88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素2U/L ，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。,化学毒物,作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。,食物中某些添加成分,在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。,药物的影响,影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。,3 机体因素：肥胖,我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20，女18.05，正常体重为4.08和3.66。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。,4 精神应激刺激,精神-,神经-,内分泌-,免疫轴,5 产生抗B细胞抗体,6 胰岛素抵抗,胰岛素遇到抵抗，,受体敏感度下降，,信号通路中断,什么是胰岛素抵抗?,人体组织对胰岛素正常反应的失调,靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为,胰岛素抵抗,代谢作用,血管作用,2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验的毛细血管血糖曲线,血糖,360,300,200,10 30 50 70 90,时间（分）,葡萄糖,胰岛素,（mg/dl,）,患者一,患者二,当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起 、亚单位的结构改变和活性变化。,四、糖尿病病理过程,1 糖尿病的发病过程,2 糖尿病并发症的发生,3 糖尿病的危害,4 糖尿病的病理节点,正常的糖代谢途径,食物,体内糖原、氨基酸、脂肪等,+,葡萄糖,己糖激酶,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO,2,+H,2,O+能量,发生糖尿病时,血糖升高,己糖激酶工作量饱和,机体为了尽快消除高血糖状态,激活糖代谢旁路,醛糖还原酶活性升高,葡萄糖转变为山梨醇,高血糖状态下的糖代谢途径,葡萄糖持续升高,己糖激酶饱和,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO,2,+H,2,O+能量,激活醛糖还原酶,细胞内山梨醇含量增加,山梨醇升高时,细胞膜缺乏山梨醇转运系统,山梨醇在细胞内积聚,细胞渗透压升高,蛋白糖基化增加,酶、通道、载体空间构型改变,自由基产生增加,细胞功能减弱或丧失,山梨醇升高时,细胞功能低下,细胞结构改变,微血管最先接触高糖环境,微血管最先受累,微血管上皮功能低下时，基底膜增厚,向细胞组织的供血供氧障碍,微血管供血障碍时,肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生肾衰，尿毒症，死亡,眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，视网膜剥离，失明，产生白内障，失明,神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒感，疼痛,肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢,胰岛素释放不足,胰岛素遇到抗体,胰岛素受体敏感度下降,胰岛素作用的信号通路中断,糖通道不能定位于细胞膜,糖尿病的病理节点,醛糖还原酶活性升高,蛋白糖基化增加,酶空间构型改变,自由基产生增加,糖尿病的病理节点,五、糖尿病治疗药物的作用靶点,（1）补充胰岛素-胰岛素制剂,（2）促胰岛素分泌-磺酰脲类,（3）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制剂,（4）胰岛素增敏剂-双胍类，,噻唑烷二酮类,（5）胰岛素降解抑制剂-氯喹,（6）二肽基肽酶-4抑制剂-,西他列汀,（7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂-依克那肽,糖尿病并发症治疗药,（1）胰岛素制剂,1 注射剂,2 透皮制剂,3 鼻黏膜给药制剂,4 干粉吸入,5 口服制剂,Insulin Preparations,Short Acting,Regular- Humulin R,ALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE!,Intermediate Acting,NPH-Humulin N,Mixtures,70/30= 70 Units NPH & 30 Units Regular,Long Acting,Lantus,Short-Acting Insulin,Soluble,Clear,Onset 30 minutes,Peak 1 - 3 hours,Duration up to 8 hours,Intermediate Acting Insulin,Crystals in suspension (need re-suspending),Cloudy,NPH or Isophane (NPH = Neutral Protamine Hagedorn),Onset 1,1,/,2,hours,Peak 4 - 12 hours,Duration up to 24 hours,rapid-acting,long-acting,Pre-mixed Insulin,Pre-mixed combinations of short and intermediate acting insulins (biphasic),Cloudy (needs re-suspending),5 different combinations (10, 20, 30, 40, 50),e.g. 30/70 Mixture = 30% fast acting,+ 70% intermediate acting,Onset 30 minutes,Peak 2 - 8 hours,Duration up to 24 hours,双时相门冬胰岛素 诺和锐30,门冬胰岛素 诺和锐,地特胰岛素 诺和平,可溶性中性人胰岛素 诺和灵R,低精蛋白锌胰岛素混悬液 诺和灵N,双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵30R,双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵50R,赖脯胰岛素注射液 优泌乐,Insulin Delivery,Insulin devices (pens),Durable (replace insulin cartridge),Disposable (no need to replace cartridge),Insulin vials and syringes,Who is a good candidate for an Insulin Pump?,Insulin Pumps,Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII),Battery operated,Programmable computer,Basal insulin throughout day,Pump insulin before meals,Needles/catheters changed,every 2-3 days,（2）,促胰岛素分泌,磺酰脲类,茴苯酸类（,苯甲酸衍生物,）,磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲,第二代：格列本脲,第三代：格列齐特,促进,胰岛释放胰岛素，使血糖水平快速降低。,Meglitinides（,茴苯酸类,）,瑞格列奈，那格列奈,刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。此作用依赖于胰岛中有功能的细胞。通过与不同受体结合以关闭细胞膜中ATP-依赖性钾通道。使细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。诱导细胞分泌胰岛素。,Meglitinides,- Prandin, (repaglinide),- Starlix (nateglinide),（3）葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇,药理作用：,抑制小肠中葡萄糖苷酶,临床应用：轻、中度型糖尿病,不良反应：胃肠道反应,米格列醇,结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制剂，不抑制淀粉酶的活性。延缓葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓餐后尖锐血糖峰值。,（4）胰岛素增敏剂,双胍类，噻唑烷二酮类,增加靶细胞对胰岛素的敏感性,不促进胰岛素的分泌,双胍类,甲福明（二甲双胍）， 苯乙福明,抑制肝脏糖异生,增加胰岛素的敏感性,减少肠道糖的吸收,噻唑烷二酮类,罗格列酮、吡格列酮,减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。,PPARs,高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体,-PPAR-,，,PPAR-,的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。,罗格列酮减少内脏脂肪,Kelley DE,et al.,Diabetes,2002; 51 (Suppl 2):A35.,二甲双胍,2 g/,天,罗格列酮,8 mg/,天,4,个月时内脏脂肪组织的变化,(cm,2,),-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,*,n = 23,*,与基线相比,P,= 0.01,罗格列酮降低,2,型糖尿病患者的血压,St John Sutton,et al,2002 Diabetes Care 25: 2058-2064,n = 203,*,与格列本脲相比,P, 0.05,收缩压,舒张压,治疗,52,周后,24,小时动态血压的平均变化,(mm Hg),-3,-2,-1,0,1,2,3,4,罗格列酮,8 mg/,天,格列本脲,5,*,*,罗格列酮可维持 HDL-胆固醇水平长期升高,Jones NP,et al. EASD,2000; Poster 736.,基线 HDL = 46.6 mg/dl,n,=45, 病人用罗格列酮 8 mg/天治疗,治疗周数,平均HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,（5）胰岛素降解抑制剂,氯喹、羟基氯喹,延缓胰岛素的降解,从而加强其降糖作用,.,（6）,二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂,DPP-4 的作用是水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽，,由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血糖浓度。,两种肠促胰岛素的功能,磷酸西他列汀,是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素水平，使胰岛细胞对血糖的变化敏感，胃排空减慢，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,（7）胰高血糖素样肽-1,受体激动剂,依克那肽,依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽,Pramlintide（,普兰林肽,）,与胰岛素一起释放的糊精类似物,使胃排空减慢，抑制食欲，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,Exenatide (Byetta,)埃森那肽,醋酸艾塞那肽由39个氨基酸组成的多肽 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。,如何预防和治疗糖尿病微血管并发症,（1）精神乐观,（2）控制血糖,（3）抑制醛糖还原酶,（4）抑制蛋白糖基化,（5）改善微循环,糖尿病并发症治疗剂,醛糖还原酶抑制剂,蛋白糖基化抑制剂,自由基清除剂,微循环改善剂,urine,uglu,upro,Nerve conduction,Double chan,velocity,测试题,1、分泌胰岛素的细胞是,A 胰岛,细胞 B 胰岛,细胞,C 小肠,pp,细胞 D 小肠G细胞,2、胰岛素的作用是,A 促进葡萄糖利用,B 促进葡萄糖吸收,C 促进蛋白质转化为糖,D 促进脂肪转化为糖,3、胰岛素的作用原理是,A 将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡 萄糖进入细胞,B 将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖,C 激活醛糖还原酶，降低血糖,D 启动磷酸戊糖途径，降低血糖,4、 产生糖尿病的病因不包括,A 代谢紊乱,B 胰岛受到化学或生物毒物的破坏,C 小剂量吸毒3个月内,D 精神抑郁,5、糖尿病治疗药物的作用点不包括,A 促进胰岛素抗体产生,B 促进胰岛素的分泌,C 减少小肠葡萄糖的吸收,D,增加靶细胞对胰岛素的敏感性,6、,吡格列酮,的作用主要是,A 增加细胞对胰岛素的敏感性,B 促进胰岛素的分泌,C 减少小肠葡萄糖的吸收,D 减少胰岛素的破坏,7、,阿卡波糖,的作用主要是,A 增加胰岛素的敏感性,B 促进胰岛素的分泌,C 减少小肠葡萄糖的吸收,D 减少胰岛素的破坏,8、二甲双胍的作用不包括,A 抑制蛋白质转化为糖,B 促进胰岛素的分泌,C 减少小肠葡萄糖的吸收,D 增加细胞对胰岛素的敏感性,9、,糖尿病并发症发病过程不包括,A 持续的高血糖,B 蛋白质非酶糖基化,C 醛糖还原酶活化,D 糖的吸收减少,10、 在体内能催化葡萄糖向山梨醇转化的酶是：,A HMG-CoA还原酶 B 醛糖还原酶,C FAD D NAD,Thanks,!,