基因多态性与环磷酰胺

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系,殷秋忆,20161011,环磷酰胺的代谢,GSTP,（,-,）,心脏上蛋白丙烯醛加合物累积,环磷酰胺的心脏毒性,毒性：,严重的心肌心包炎,心脏填塞,心律失常,心力衰竭,机制：,直接损伤内皮,氧化应激,损伤线粒体,缺乏,GSTP,心,型,脂肪酸结合蛋白,和肉毒碱脂酰转移酶的减少,CTX,的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。,药物基因组学的研究进展提示,与,CTX,体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与,CTX,疗效及不良反应的个体差异密切相关。,相关基因：,CYP2B6,、,CYP2C19ABCB1,、,CBR1GSTA1,、,CYBA,、,ABCC2,、,NCF4NCF4,B-cell,NHL,CYP2B6,CYP2C19,为证实,Yule,et al.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cell NHL复发风险升高,METHODS,方案：,COPADM,具体：,环磷酰胺,250mg/m2 bid,，,d2,3,4,长春新碱,2.0mg,/,m2,，,d1,氢化泼尼松,60mg/m2/day,，,d1-7,多柔比星,60mg/m2,，,d2,甲氨蝶呤,3g/m2,，,d1,亚叶酸,15mg/m2,，,po,q6h,鞘内甲氨蝶呤,/,氢化可的松,8-15mg,，,d2,6,样本收集：,B-cell,NHL,患者,49,例,收集血浆样本,644,个,环磷酰胺：,250mg/m2 bid,，,d2,3,4,共,6,个,dose,Dose,1,：,d2,使用环磷酰胺前，后,1h,、,2h,、,4h,、,6h,、,12h,Dose,5,：,d4,使用环磷酰胺前，后,1h,、,2h,、,4h,、,6h,、,12h,RESULTS,Dose 5,vs,dose,1,CP CL(3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2,）,Dose 5,vs,dose,1 CP,AUC,(4.71.7 vs,10.35.3 mg/ml.min,）,Dose,1,Cmax,9,.8-114.6ug/ml,（,15-120min,）,Dose,5,Cmax,（,15-60min,）,RESULTS,Dose,5,vs,Dose,1,所有代谢产物的,AUC,0-6h,显著增加,Dose,1,DCCP,AUC,0-6h,对无进展生存期具有负相关影响,（再度恶化患者,vs,无病生存患者）,Doses 1,and,5,DCCP,AUC,0-6h,分别高,74%and 38%,RESULTS,与,CYP2B6,纯合子野生型相比,dose 1,(1.54,0.11,vs,2.20,0.31 L/h/m2,),dose 5,(3.12,0.17,vs,4.35,0.37 L/h/m2),2.,CYP2B6*6,对,CTX,CL,有显著影响,，,至少,1,个变异的等位基因与,CL,下降有关,RESULTS,CYP2C19*17,对,CTX,CL,无显著影响，略有下降趋势,与,CYP2C19,野生型纯合子相比,dose 1(1.49,0.19 L/h/m2,v,s 1.94,0.19 L/h/m2),dose 5(3.12,0.36 L/h/m2,vs,3.86,0.25 L/h/m2),RESULTS,Dose,1,环磷酰胺,CL,与生存率的关系,Dose,5,环磷酰胺,CL,与生存率的关系,环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性,RESULTS,(C)Dose,1,DCCP AUC0-6h,与生存率的关系,(D),Dose,5,DCCP AUC0-6h,与生存率的关系,相关基因多态性对,CP,代谢产物,CXCP,、,DCCP,、,KetoCP,、,AUC,未发现有影响,结论,本研究结果不支持,CXT,代谢与儿童,B,-,cell,NHL,复发之间的联系。,证实了,CYP2B6,基因型对,CTX,药代动力学有影响。,CTX,的药理学变化对临床结果没有明确的影响。,R-CHOP,vs,(R)-ACVBP,毒性比较,分别研究,R-ACVBP,、,R-CHOP,与,SNP,的相关性,SNP,R-ACVBP,R-CHOP,ABCB1,rs2229109,NE,减少性发热,呕吐,腹泻,呕吐,黏膜炎,CBR1,rs20572,NE,减少性发热,治疗延期,rs9024,NE,减少性发热,GSTP1,rs1695,NE,减少性发热,SLC22A16,rs714368,治疗延期,结论,Yao et al.,的研究未发现,ABCB1 SNP,与,3,血液毒性和胃肠毒性的关系（,CTX,和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的,rs2229109,，因此,rs2229109,被认为是特异的多态性。,CBR1,的变异型可预测相关化疗毒性,.CBR1,的两个,SNP,位于,21,号染色体，位置靠近,，,处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。,ABCB1 and CBR1,多态性与,CHOP,相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。,106,例新诊断,DLBCL,方案：,R-CHOP21,SNPs,：,15,个基因,19,个多态型,平均剂量：,R-CHOP21,利妥昔单抗,121.1,mg/m,2,环磷酰胺,232.0,mg/m,2,阿霉素,15.0,mg/m,2,长春新碱,0.42,mg/m,2,强的松,161.0,mg/m,2,基因多态性与,EFS,的关系,Figure 1a,GSTA1 rs3957357 CT/TT,(3-year EFS:69.4%,）,GSTA1 rs3957357 CC(3-year EFS:40.9%),Figure 1b,CYBA rs4673 TT(3-year EFS:42.9%,）,CYBA,rs4673 CT/CC(3-year EFS:62.9%),基因多态性与,EFS,的关系,Figure 1c,ABCC2 rs17222723,AT/AA(3-year EFS:37.5%),ABCC2 rs17222723 TT(3-year EFS:65.3%),相关基因多态性与,2-4,度心脏毒性的关系,123,/,658(18.6%),NCF4 rs1883112 AG/GG,基因型（,P=0.023,）为,2-4,级心脏毒性的独立风险因子,结论,许多基因多态性影响烷化剂的解毒（,GSTA1 rs3957357,）和阿霉素药效学（,CYBA rs4673,），可预测接受,R-CHOP21,治疗的,DLBCL,患者的,EFS,NCF4 rs1883112,(,NADPH,氧化酶和调节,ROS,产生,相关,),，可作为,R-CHOP21,毒性的潜在保护基因,参考文献,D Rossi,S Rasi,S Franceschetti,et,al.Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity,in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21.,Leukemia(2009)23,11181126,.,Clelia Madeddua,Martino Deiddab,Alessandra,Pirasb,et,al.Pathophysiology of cardiotoxicity induced by,nonanthracycline chemotherapy.Italian Federation of Cardiology,2016,Vol 17(suppl 1).,Lars P.Jordheim,Vincent Ribrag,Herv Ghesquieres,et,al.Single nucleotide polymorphisms in ABCB1 and,CBR1 can predict toxicity to R-CHOP type,regimens in patients with diffuse non-Hodgkin,lymphoma.haematologica 2015;100:e205.,Gareth J.Veal,Michael Cole,Girish Chinnaswamy,et,al.Cyclophosphamide pharmacokinetics and,pharmacogenetics in children with B-cell non-Hodgkins,lymphoma.European Journal of Cancer 55(2016)56-64.,