抗菌药物给药方案设计

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物动力学与抗菌药物合理应用,梁 文 权,成功的抗菌药物治疗:,抗菌谱,抗菌药物在感染部位的浓度,给药方案:,剂量,给药间隔,疗程,给药途径,疗效、安全性和耐药性,体内药物浓度随时间变化的规律,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,临床药代动力学,多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。,血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)可反映抗菌药物吸收情况（利用度）及吸收速度。,抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。,吸 收 过 程,不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服12小时，肌注后 0.51小时药物吸收入血，血药浓度达高峰。,口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、强力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的80%90%；青霉素类易被胃酸破坏，口服氨苄青霉素、苯唑青霉素类可被胃酸破坏，口服后只吸收给药量的30%40%；,五种第三代头孢菌素的药代动力学比较,孢他定,头孢氨噻肟,头孢哌酮,头孢三嗪,羟羧氧酰胺菌素,蛋白结合率（%）,1726,3038,8790,8396,50,血峰浓度（g/ml）静注1g后,80,42,153,150,60,Ccr90,1.8,1.1,1.9,8,2.3,Ccr10,2.5,2.5,2.5,12,19,主要排泄途径,肾,肾,胆,肾胆,肾,尿内排出(%),7590,5590,25,60,6090,胆汁排出(%)或浓度,40g/ml峰值,0.010.1,7580,1130（40）,1,炎症时进入脑浓度,体内代谢,抗菌活性,主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal,Inhibitory concentrations),最低杀菌浓度（MBCs;Minimal,Bactericidal Concentrations),MIC,50,、MIC,90,MBC,50,、MBC,90,优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,制订给药方案的主要依据；,判断耐药非常重要的参数。,组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。,头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组织或肌肉组织中）低于血中药物浓度；,喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。,对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度三者的关系。,缺点：,不能说明杀菌活性的时间长短,组织中游离的药物浓度,MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓,度,杀菌效率,MIC：不能提供是否有抗生素接触后产生,的持续抑制作用,PAE(抗生素后效应),药效学参数,非浓度依赖性抗菌药的浓度保持高于MIC 的时间(T MIC);,浓度依赖性抗菌药的峰浓度和MIC 的比值(Cmax/MIC);,浓度依赖性或非浓度依赖性抗菌药的血药浓度时间曲线下面积(Auc)和MIC 的比值(Auc/MIC)。,抗菌药物根据杀菌活性分类,第一类：时间依赖杀菌作用,（持续后效应-无或轻、中度）,-L Abx,（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、,四环,时间依赖型抗菌药物,药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对病原体的清除非常重要,药物浓度在MIC的4-5倍，其杀菌作用即处饱和状态；再增加剂量并不提高疗效,没有或少有抗生素后效应,要求：药物血清浓度大于MIC的持续时间超过给药间隔时间的40%（青霉素类）至50%（头孢菌素类）,药物剂量与药物作用持续时间的关系,C=C,o,e,-k t,(单室模型）,C,eff,=C,o,e,k t,eff,C,eff:最小有效浓度,t,eff,：,作用持续时间,将C,o,=D,0,/V代入上式，得：,t,eff,=1/K(lnD,o,-lnC,eff,V),或,t,eff,=,1.443,t,1/2,(lnD,o,-lnC,eff,V),可以发现：,t,eff,与,t,1/2,成正比；剂量增加1倍，,t,eff,增加一个,t,1/2,例 某抗生素符合单室模型，表观分布容积为10L，消除速率常数为1.0 h,-1,，它的最低有效浓度为0.1g/ml，如单剂静脉注射100mg，t,eff,为多少？如剂量增加至400mg，t,eff,为多少？如剂量增加至1000mg，t,eff,为多少？,解 当剂量为100mg时,当剂量为400mg时,当剂量为1000mg时,剂量增加10倍时，t,eff,增加的百分率为：,这个例子说明，剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期；当剂量增加了10倍，作用持续时间仅增加了50%。,不适当地增加此类抗生素剂量,以及减少给药次数都是非常错误的,实际上也有例外情况,假如药物对靶致病菌的效价甚高，则可减少给药次数。,如头孢噻肟，只需每隔12小时给药就足以治疗下呼吸道感染。此外，t1/2长的内酰胺类具有较高水平的血清蛋白结合力，使药物消除缓慢，延长药物浓度超过MIC的持续时间，允许有较宽的时间间隔。,第二类 浓度依赖杀菌作用药物,氨基糖苷类丶利福霉素类、阿奇霉素、和喹诺酮类，甲硝唑等,投药目标达到最大药物接触，药,物浓度越高，杀菌率及杀菌范围,也越大,24,小时,AUC/MIC、,峰浓度,/,MIC,是疗效相关的主要参数,浓度依赖型抗菌药物,其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在MIC以上；,这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快；,提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反应小，如静滴要在2h内滴完。,由于AUC,0-24h,与每日用药总量平行，调整每日用药量以达到期望的AUC,0-24h。,丨,浓度依赖型抗菌药物,AUIC,：,即24,h,曲线下面积（,AUC,0-24h,）,与,MIC,比值。,免疫健全患者至少要求,2530,；,免疫抑制患者要求,100,；,一般要求在,125,或以上。（,治疗轻中度感染时，宜在,100-300,；重度感染则应,300,）,血清药峰浓度,(,Cmax,)/MIC,比值,要求达,8-10,倍。,由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望,的,Cmax,时间曲线下面积AUIC(AUC/MIC),也称,强度指数（intensity index,II）,通常采用给药后24,72小时的AUC/MIC值,即II（24,72）来判断疗效，,轻中度感染：,以,100,300,为宜,(,AUC,0-24h,/MIC,大于,125),；,严重感染：应,300,。,例：,用环丙沙星治疗肺炎患者时，,AUIC,与治愈率明显相关。,必须,125,，才能保证疗效（此时，微生物学治愈率高于,80%,）,若,AUIC90%,峰浓高MIC 8-10倍，,耐药突株,时间依赖性且PAE 较长的抗菌药物,这类药物具有明显的PAE，允许它们的浓度在相当长的剂量间隔时间内低于MIC,如阿齐霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要PK/PD 评价指标是AUC/MIC,设计此类给药方案需适当延长给药时间间隔,机制,抗生素后效应（,post-antibiotic effect,PAE）,抗菌后白细胞增强作用,抗菌药,的亚,MIC,效应,溶血素活性,理想给药间隔,（前一次剂量浓度大于,MBC,的时间）,+,（前一次剂量抗生素后效应维持时间）,-,内酰胺类,血药浓度高于MIC时间最主要参数,给药间期并不需要都超过MIC,T%MIC 30-40%起效,T%MIC 40-50%-有效,在有效浓度以上，增加药物浓度并不显著增加抗菌效果。在剂量不变前提下，加大用药间隔有可能导致疗效降低。相反，增加用药次数满足药效学对间隔的要求，有可能提高疗效。持续静脉滴注可以提高疗效。,喹诺酮类,血肌酐清除率 剂量,环丙沙星片 3050/0.500.83 0.250.5g/12h,529/0.080.48 0.250.5g/18h,血透或腹膜透析 透析后0.250.5/d,环丙沙星针,30/0.5 0.2g/12h,529/0.080.48 0.2g/1824h,左氧氟沙星 4070/0.671.17 0.1g/12h,2040/0.330.67 0.1g/24h,20/0.33 0.1g/48h,喹诺酮类,24,hr AUIC,125,疗效好,环丙：,AUIC,125，,治愈率,100,或,峰浓,/,MIC,12,治,疗成功和防止耐药突变,峰浓,/,MIC 8-10,提示可防止体内外,耐药,菌突变株产生,加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四种半衰期长的喹诺酮类药物用法用量均为一日一次大剂量给予,环丙沙星静脉给药,疗效与细菌对药物的敏感性及药物动力学,AUIC=AUC/MIC,正确的抗菌药物治疗,规范的给药方式意味着足够抗生素暴露(Optimum exposure),TMIC 40-50%,细菌学清除,细菌学治愈:,临床治愈高,临床感染的症状与体症迅速消退,防止耐药的传播,敏感菌,不敏感耐药菌,不正确的抗菌药物治疗,不正确的治疗意味着不足够抗生素暴露(Sub-optimum exposure),TMIC MIC和细菌耐药产生的关联,细菌耐药性的产生表面上和抗生素使用和处方呈正相关关系;,本质上,抗生素药物本身的PK/PD性质,即对病原菌的TMIC%影响着耐药趋势发展的程度和速率;,缩短选择期或选择性压力的持续时间,当存在低水平耐药菌群(MIC 0.11.0 mg/L)时,如给予迅速达峰和较快清除的抗生素每日二次给药,其“选择期”甚短。倘若应用达峰和清除均偏慢的抗生素同样是每日给药二次,其对低水平耐药的“选择期”明显延长。进而,假如应用峰值较低和慢清除、每日给药1 次的抗生素其“选择期”更长。,需要抗菌活性强的抗生素或者适当增加抗生素剂量,以提高血清,(,或组织,),药物浓度,缩短耐药菌株的“选择期”。,半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半衰期短,(,体内清除快,),的抗生素其选择性压力显然要大。,关闭或缩小“突变选择窗”,治疗药物浓度高于,MPC,不仅可以使治疗成功,而且不会出现耐药突变,;,药物浓度低于,MIC,自然不能达到预期的治疗成功,但也不会导致耐药。药物浓度如果在治疗窗内,将可能出现耐药突变。,一些新喹诺酮类药物对于肺炎链球菌,MPCpr,和,MIC90,十分接近或相等,即“突变选择窗”很窄,明显优于一些老喹诺酮类药物。,“突变选择窗”这一理论为防止耐药拓展了思路,也为新药开发提出了更高要求。,肾功能损害时临床给药方案的调整,简易法：按肾功能试验结果估计肾功能损害程度调整剂量：,肾功能轻度、中度和中度损害时，其抗菌药每日剂量分别减低至正常剂量,的,2/3,1/2,，,1/2,1/5,，,1/5,1/10,。,根据内原性肌酐消除率或内原性肌酐浓度调整用药方案：,应用肌酐清除率（,Clcr,）,调整给药方案,应用血清肌酐浓度（,Cr）,调整给药方案,调整剂量系数法,应用肌酐清除率（Clcr）调整给药方案,肾功能受损患者的给药剂量（Dr）和给药间隔时间（tr）,可按下列计算。,Dr=Kr/KD （1）,Tr=K/Krt （2）,式中Dr、Kr、Tr为肾功能受损时的给药量、清除率常数和给药间隔时间，D、K、t为肾功能正常的给药量、清除速度常数和给药间隔时间。,K值可直接查阅文献或由文献中的t,1/2,换算。Kr值可由肌酐清除率按式（3）求得,Kr=aCl,Cr,+Knr （3）,式中a为比例常数，Knr为肾外清除速度常数。,例：,庆大霉素常用量为80mg，每8小时给药一次，当患者ClCr为40mL/min时，应如何调整给药方案？,解：,查表I得 a=0.28，Knr=2，