早产儿动脉导管未闭管理中的困惑与

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/7/7,#,陶品武解读,早产儿,动脉导管未闭管理中的,困 惑与思考,中华儿科杂志，,2016,，,54(01):3-5,目,录,1,PDA,定义,2,3,血流动力学改变显著,PDA,4,PDA,是否需要预防性治疗,5,如何,选择应用,PDA,治疗药物,PDA,对早产儿机体的影响,6,何为药物干预的最佳时机,7,何为,PDA,手术结扎指征,动脉导管未闭的定义,动脉导管,(ductus arteriosus,),原本,系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍,，使来自,右心室的肺动脉血,经动脉导管,进入,降主动脉,出生后,，肺膨胀并出现气体,交换的功能,，肺循环和体循环各司其职，,不久动脉导管,因废用而自,闭，一般足月儿出生约,10,15,小时生理上关闭，,80%,生后,3,个月、,95%,一年内解剖上关闭，如持续,不闭合而形成,动脉导管未闭,(patent ductus arteriosus,，,PDA),PDA,对早产儿机体的影响,PDA,在早产儿中更多见，是,早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低，,PDA,发生率越高，出生胎龄,28,周以下早产儿中,PDA,发生率高达,70,%,1,。,PDA,严重,者,可不仅对足月儿有影响，而且对,早产儿循环,产生更加不利,影响,，对其存活,和,预后有较大影响,1ElHassanNO,BirdTM,KingAJ,et al.,Variation and comparative effectiveness of patent ductus arteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infants,J.J Neonatal Perinatal Med,2014,7(3):229-335.,PDA,临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响,PDA,直径,1.5 mm,的,小型导管分流量较小,，心脏可完全,代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致,肺充血,和,体循环盗血,，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列,表现,PDA,对早产儿的主要不利影响（并发症）：,1.,充血性心力衰竭,(Congestive,heart,failure,CHF),2.,支气管肺发育不良,(bronchopulmonary,dysplasia,BPD),3.,脑室内出血,(intraventricular,hemorrhage,IVH),4.,坏死性小肠结肠炎,(,necrotizing enterocolitis,NEC),血流动力学改变显著,PDA(hsPDA),对,PDA,的管理仍存在很多争议,，一般认为,hsPDA,需积极处理，而非,hsPDA,可仅观察。尤其,在,血流动力学改变显著,PDA,(hsPDA),的定义，,PDA,干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用,方法,、,手术,指征等方面观点纷呈，争论从未,停息,2,2EvansN,.,Preterm patent ductus arteriosus:A continuing conundrum for the neonatologist,？,J.Semin Fetal Neonatal Med,2015,20(4):272-277,关于,hsPDA,的定义，目前尚无统一的标准，,以下,标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。,Yeh,等,3,早期采用心血管系统评分,(CVD,评分,)3,分作为,hsPDA,的标准。,Cooke,等,4,将,hsPDA,定义为超声确诊,PDA,患儿出现临床上和,(,或,),放射学改变证据的心力衰竭。,3YehTF,RavalD,LukenJ,et al.,Clinical evaluation of premature infants with patent ductus arteriosus:a scoring system with echocardiogram,acid-base,and blood gas correlations,J.Crit Care Med,1981,9(9):655-657,.,4,CookeL,SteerP,WoodgateP.,Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants,J.Cochrane Database Syst Rev,2003(2):CD003745.,Malviya,等,5,则将,hsPDA,定义为：超声明确存在：,(1),左向右分流,(,或双向双期分流,),；,(2),左房与主动脉根部比值,1.3,；,(3),导管直径,1.5 mm,并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况,恶化,5MalviyaM,OhlssonA,ShahS.,Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants,J.Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD003951.,2007,年,McNamara,和,Sehgal,6,依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的,PDA,分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级,C3,级以上，超声,E3,级以上，诊断为,hsPDA,，具有积极干预的指征。该标准虽,相对完善,，但,评价,起来,较为复杂,6McNamaraPJ,SehgalA.,Towards rational management of the patent ductus arteriosus:the need for disease staging,J.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2007,92(6):F424-427.,近年来,，人们仍在积极探寻更简单可靠的,hsPDA,诊断方法,，其中,BNP,被认为与,hsPDA,存在显著相关性，,早期,BNP,水平越高，,hsPDA,风险越高，,具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为,PDA,评价的重要客观,指标,PDA,是否需要,预防性治疗,由于,PDA,早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行,PDA,预防性治疗，即生后,24 h,内给予布洛芬或吲哚美辛治疗,7,。但,因,存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致,一,项荟萃分析研究显示,8,，,对极早早产儿,和超低出生体重儿进行,PDA,预防性布洛芬干预，虽可提高早期,PDA,关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如,BPD,、,NEC,等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的,风险,8CorderoL,NankervisCA,DeloozeD,et al.,Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants,J.J Perinatol,2007,27(3):158-163.,但也有专家认为,2,，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应更早，最好生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。因此，,尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益,2EvansN.,Preterm patent ductus arteriosus:A continuing conundrum for the neonatologist,？,J.Semin Fetal Neonatal Med,2015,20(4):272-277,如何选择与应用,PDA,治疗药物,1.,吲哚美辛,非甾体类药物,吲哚美辛,使用始于,20,世纪,70,年代，是非选择性环氧化酶,(COX),抑制剂，可同时抑制,COX,1,和,COX,2,的活性，,静脉制剂是首选,，常用剂量每剂,0.2 mg/kg,，间隔,12,24 h,，连用,3,剂，早期应用可减少,IVH,几率,9,，但肾脏和胃肠道的不良反应较大,9MentLR,OhW,EhrenkranzRA,et al.,Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage:a multicenter randomized trial,J.Pediatrics,1994,93(4):543-550.,2.,布洛芬,主要作用于,COX,2,，首剂,10 mg/kg,，第,2,、,3,剂,5 mg/kg,，间隔,24 h,。荟萃分析显示,10,，与吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、,NEC,发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。,自,20,世纪,90,年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的,趋势,10OhlssonA,WaliaR,ShahSS.,Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight(or both)infants,J.Cochrane Database Syst Rev,2015,2:CD003481.,值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小，,不足之处,是在有消化道出血、喂养不耐受或,NEC,时无法使用。,有,研究显示,持续静脉点滴,维持较静脉推注导管,关闭率更高,11,。也有研究显示，更,大剂量,布洛芬,(,首剂,20 mg/kg,，第,2,、,3,剂,10 mg/kg,，间隔,24 h),，可明显降低关闭失败率,(14%,比,37%),，并不增加合并症发生率,10,10OhlssonA,WaliaR,ShahSS.,Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight(or both)infants,J.Cochrane Database Syst Rev,2015,2:CD003481,.,11,GorkAS,EhrenkranzRA,BrackenMB.,Continuous infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus closure in symptomatic preterm infants,J.Cochrane Database Syst Rev,2008(1):CD006071.,3.,对乙酰氨基酚,近年来，对乙酰氨基酚在,PDA,中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚,(15 mg/kg,，,6 h/,次，,3 d),在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物,12,。但该药尚未得到,FDA,批准，其长期安全性尚需更多研究以证实,12LeJ,GalesMA,GalesBJ.,Acetaminophen for patent ductus arteriosus,J.Ann Pharmacother,2