慢性心衰新药研发现状及展望

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性心衰新药研发现状及展望,李 淑 梅,吉林大学心血管病诊疗中心,吉林大学白求恩第二医院,引起心脏损伤、心力衰竭的因素,一、,心肌初始损伤因素,心肌初始损伤因素,是指引起心脏损伤的直接病因。,1.心肌缺血：,急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（,心肌梗死）、心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重；,2.,血流动力学负荷过重：,前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。,3.,心肌疾病：,各种,心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失和功能丧失。,上述各种,原因的,初始心肌损伤因素引起,心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。,二、,心肌初始损伤后果,1.严重者直接引起急性心力衰竭；,2.较轻者通过心脏重建、器官水平代偿，可以暂时维持,心室泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌；,3.当通过心脏心脏重建、器官水平代偿，不能满足机体代谢需要时，则需要调动机体整体水平的代偿机制，即激活机体神经内分泌系统，其后果有2：,1）暂时维持心脏,泵血和（或）充盈功能，以满足机体代谢需要。,2）长期则加快、恶化心脏重建和心肌损伤，促进心力衰竭的进展。,三、继发心肌损伤因素：神经内分泌,心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿因素,参与完成代偿过程，例如：,1）RASS系统,2）交感神经儿茶酚胺系统,3）多种细胞因子,4）其他器官系统，例如肾脏等,柏格森名言：“促进生长的因素也是促进衰老的因素”,目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的：,拮抗,RASS系统,、,拮抗交感神经儿茶酚胺系统,和,利尿剂,。,临时增加心脏泵血和（或）充盈功能,心肌损伤因素,四、心力衰竭的促发因素,凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。,1）药物治疗缺乏依从性,2）容量超负荷,3）感染，特别是肺炎和败血症,4）严重脑损害,5）大手术后,6）肾功能减退,7）哮喘,8）吸毒,9）酗酒,10）嗜铬细胞瘤,11）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等,12）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）,13）负性肌力药物，如维拉帕米、地尔硫卓B-阻滞剂等,14）非甾体类抗炎药,15）心肌缺血(通常无症状)包括心肌梗死。,16)老年心脏急性舒张功能减退,五、指导药物治疗的心力衰竭发病机制 三大学说,血流动力学：,治疗原则是：改善血流动力学,临床应用药物：强心、扩张血管、利尿,神经内分泌学说：,神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。,治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。,已经获得成功有：RAS系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、BNP等。,负荷心肌病学说：,心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是,能量饥饿。,治疗原则是：改善能量代谢（如曲美他嗪）,1750,1800,1850,1900,1950,2000,地高辛,(William Withering,1785),60,年代初,利尿剂,70-80,年代,血管扩张剂,非洋地黄正性肌力药物,1987 ACEI,1995,受体阻滞剂,1999,醛固酮拮抗剂,2003,血管紧张素受体,-1(AT-1),拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血流动力学治疗,心力衰竭药物治疗进展,重组人脑利钠肽,窦房结抑制剂,(SHIFT,研究,:,伊伐布雷定,vs,安慰剂,.,）,重组人紐兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1）,钙增敏剂,左西孟旦（Levosimendan）,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(EVEREST 研究）,松弛素（,Pre-RELAX-AHF研究）,代谢类药物曲美他嗪,醛固酮受体拮抗剂,依普利酮,心力衰竭治疗进展-指南更新,推荐用于所有心功能级患者，获益证据确凿的药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为/A）-,适应症扩展到级患者,。,推荐用于所有心功能级患者，但获益证据稍欠的药物包括：ARB（/A)、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（a/B），或替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者（b/C）及静息心率偏快者。,并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留的患者。,窦房结阻滞剂伊伐布雷定(ivabradine）,第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，If电流存在于窦房结细胞，是一种以NA+内流为主的净内向电流（NA+内流K+外流），控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用，是目前第一个单纯降低心率的药物。,窦房结阻滞剂伊伐布雷定应用的适应证,适用于窦性心律的收缩性心衰患者。,已应用ACEI（或ARB）、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率仍然70次/分，并持续有症状（NYHAII-IV级），可加用依伐布雷定（IIa类，B级）。,不能耐受受体阻滞剂的患者，心率70次/分，也可使用依伐布雷定（IIb类，C级）。,SHIFT研究纳入标准：,6588例,射血分数35、窦性心率70次/分、有持续性症状（NYHA Class II-IV）的心衰患者，已给予利尿剂、地高辛、ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。,SHIFT研究结果：,1.主要复合终点显著降低（心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低18%。）,2.心衰患者生活质量显著提高,3.显著改善左心室功能，延缓左室重构,4.显著缓解心绞痛,钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan）,与心肌细肌丝上肌钙蛋白 C 结合，增加TnC与Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。,还可通过介导ATP敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应,左西孟旦比较传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不引起心肌钙超载和氧耗量增加,不易导致恶性心律失常,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan）,临床大量的研究（REVIVE2等）显示在中重度失代偿急性左心衰,且对利尿剂和血管扩张剂反应不良的患者中应用可以获益。,2008年ESC急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低肺动脉压、体循环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。IIa类建议，B级证据。,2013中国成人急慢性心力衰竭指南，IIa类建议，C级证据。,脑钠肽(BNP,新活素,TM,)在心力衰竭领域的应用,(资料来源：Souzal SPD,Baxter GF.Heart 2003;89:707-709),线粒体,急性细胞,保护作用,细胞增殖,和分化,细胞核,K,ATP,细胞凋王,蛋白,磷酸化,基因转录,激活,ERKs/MEK,ERK,BNP 缺血心肌膜NPR-A受体,心肌细胞内cGMP,激活cGMP依赖蛋白激酶-(PKG-1),线粒体膜上K,ATP,通道打开,触发组织应激信号瀑布,急性细胞保护效应,BNP在AMI时的药理生理作用,AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP,梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP,体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径,均衡整合性动静脉,血管扩张作用,缩血管神经激,素的拮抗作用,肾脏排钠,利尿作用,多种炎症介质,的抑制作用,抗急慢性,心脏重塑,维持循环系统神经激素调节稳态,维持水盐平衡,自分泌/旁分泌方式,NPR-A/cGMP,PKG-1/K,ATP,途径,触发心肌应激性保护信号瀑布,维持心脏组织微环境稳态,BNP,与心衰,1,.,是心衰的重要生化标志代偿性升高用于心衰诊断及鉴别诊断，,与心衰程度、疗效、预后相关作为排除性诊断价值最大。,对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊断（IIa，C级）,BNP100mg/ml时不支持心衰诊断；,NT-proBNP300mg/ml和BNP125mmHg，轻度肾功能不全）随机分为serelaxin（人重组松弛素2）治疗组（30mg/kg/天）和安慰剂对照组。,研究结果显示，serelaxin（人重组松弛素2）显著改善了患者的呼吸困难症状，但是没有降低次要终点事件（包括心血管原因引起的死亡、心衰导致的再次入院及出院后60天内的生存时间）的发生率。,除此之外，serelaxin（人重组松弛素2）也显示其具有多重的额外益处，比如降低了心力衰竭的恶化程度、住院时间和终末器官的损伤等。,ACC2012,重组人纽兰格林,（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1),重组人纽兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1)：,重组大肠杆菌表达的,、,分子量,为,7054Dal,的蛋白质,，,经高度纯化后，,加入适量稳定剂冻干制成的粉针剂,。,适应证：,中、重度心力衰竭,。,有效性,：,有效,剂量纽兰格林,有效提高心衰患者的心功能；,逆转心脏的重塑过程；,降低,NT-,proBNP,水平；,明显降低受试者一年期心衰加重的再入院率，降低率高达,44.99%,；,明显降低死亡率，降低率达,47.63%,。,安全性,：,有效,剂量纽兰格林,受试者有良好的耐受性；,不良事件的发生率与安慰剂组无差别；,未发生非预期不良事件和非预期的,SAE,。,II期临床试验结果,醛固酮受体拮抗剂-依普利酮,RALES和EPHESUS研究证实：螺内酯及依普利酮可使NYHA心功能III-IV级心衰患者显著获益。,EMPHASIS-HF进一步证实：依普利酮改善心衰预后的效果良好。NYHA-II级同样获益。,可能与受体阻滞剂一样，具有降低心衰患者心源性猝死率。,依普利酮较螺内酯的副作用少见。,心力衰竭治疗的新型药物研发如亚硝酰氢,近年来研究表明，亚硝酰氢（HNO）可以增加正常及心力衰竭时心肌收缩力，同时改善心肌舒张功能。,亚硝酰氢（HNO）改善心功能的作用机制，目前认为其正性肌力及扩张血管作用与非肾上腺能/非胆碱能神经纤维释放的降钙素基因相关肽介导的。,目前，亚硝酰氢（HNO）对于心功能的改善已经分别在动物模型，离体器官和组织以及分子层面得到证实，但是仍需临床试验进一步验证其长期治疗。,干细胞及基因治疗心力衰竭进展,2012年美,国心脏病协会（AHA）会议上公布的缺血性心肌病患者心肌干细胞（CSC）注射小型研究“缺血性心肌病患者干细胞注射”（SCIPIO）试验的2年随访结果积极的。,基因治疗尚处于探索阶段。,在2012年ESC大会上发布了一个新的可能治疗或者预防心衰的药物靶标。研究小组评估了人类和猪的心衰的心脏，发现SUMO1（小泛素样修饰蛋白），一个调节关键转运体基因活性的小的蛋白质，在心衰时降低了。当研究者通过基因治疗对这些心脏注入SUMO1时，心脏的功能得到显著改善（极大改善）。,心力衰竭非药物治疗进展,主动脉气囊反搏,CCM,起搏器,左心室辅助装置,持续增加主动脉血流装置（,MOMENTUMST,试验）,无创通气治疗急性心源性肺水肿（,3PO,研究,）,CRT,CRRT,I,II,a,II,b,III,B,I,II,a,II,b,III,B,Thanks for your attention!,