病理生理学肝功能不全课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,病理生理学肝功能不全,糖代谢：,饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。,蛋白质代谢：,人体白蛋白唯一的合成器官；,球蛋以外的球蛋白,酶蛋白及血浆蛋白的生成,维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应,尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。,脂肪代谢：,脂肪的合成和释放,脂肪酸分解,酮体生成与氧化,胆固醇与磷脂的合成,脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。,维生素代谢：,许多维生素如,A B C D,和,K,的合成与储存均与肝脏密切相关。,激素代谢：,肝脏参与激素的灭活。,肝脏正常生理功能代谢,胆红素的摄取,结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造,分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。,肝脏正常生理功能胆汁生成和排泄,人体代谢过程中所产生的有害废物,外来的毒物,毒素,药物代谢和分解产物,均在肝脏解毒,肝脏正常生理功能解毒,肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬,隔离和消除入侵和内生的各种抗原。,肝脏正常生理功能免疫功能,几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。,肝脏正常生理功能凝血功能,人体血容量的调节,热量的产生和水、电解质的调节。,肝脏正常生理功能其它,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。,肝功能不全,肝实质细胞和枯否细胞损伤,代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能,黄疸、出血、继发性感染、,肾功能障碍、肝性脑病,肝功能不全,肝功能不全的分类及病因,注意：,多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障,碍，因为肝细胞具有,强大再生能力,。这种,能力与其重要功能相适应。,一 病因,环境因素（,85%,），遗传因素（,15%,）,1,、感染,病毒,肝炎病毒 ，细菌，阿米巴，寄生虫,2,、理化,药物，,酒精,3,、遗传代谢障碍,4,、免疫抑制,5,、营养因素,1,、感染,肝炎病毒,2,、理化：药物,（,1,）肝细胞毒损伤,（,2,）肝内胆汁淤积,（,3,）混合性肝损害,2,、理化：酒精,肝脏的第二号杀手,45,克酒精,/,天，,连续,5,年，,29,8,摄入的酒量,酒精度,0,8,摄入的酒精量,4.5,升,/,人,/,年,3,、遗传因素,肝豆状核变性、原发性血色病,4,、免疫因素,激活,T,淋巴细胞,(CTL),5,、营养因素,饥饿,肝功能不全的临床表现及其机制,代谢障碍,糖代谢障碍,蛋白质代谢障碍,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,肝性腹水,门脉高压,淋巴循环障碍,淋巴回流减少,水电解质紊乱,低蛋白血症,流体静压增高,胶体渗透压的减少,门脉高压,有效循环血量减少,GFR,减少,醛固酮分,泌增加,钠、水潴留,低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,醛固酮分泌增多,低钠血症,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,胆汁分泌和排泄障碍,未结合胆红素,(,血浆,),(,肝脏,),摄取、结合,结合胆红素,排泄,肠道,高胆红素血症,(,hyperbilirubinemia,),黄疸,(,jaundice,),凝血功能障碍,1,、正常,（,1,）合成全部凝血因子（除,因子外）,（,2,）清除活化的凝血因子,（,3,）制造纤溶酶原,（,4,）制造抗纤溶酶,（,5,）清除循环中的纤溶酶原激活物,2,、异常,（,1,）凝血因子合成,（,2,）凝血因子消耗,（,3,）抗凝物质（,FDP,）,（,4,）原发性纤维蛋白溶解,（,5,）,Pt,质、量异常,肝功能障碍,DIC,、出血,生物转化功能障碍,药物代谢障碍,解毒功能障碍：氨、胺、,GABA,等代谢,障碍而引起肝性脑病。,激素灭活障碍,正常,枯否细胞,(kupffer cell),1,、部位：存在肝窦内,2,、来源：单核细胞,3,、作用：吞噬异物、病毒、细菌、毒素等,肝功能免疫功能障碍,枯否细胞,肝功能免疫功能障碍,枯否细胞,Kupffer,细胞激活肝损害,1,、,产生活性氧,2,、,产生细胞因子,3,、,释放组织因子，启动凝血，肝微循环障碍,肝功能免疫功能障碍,枯否细胞,内毒素肝损害,1,、肠道内毒素绕过肝脏入血,2,、内毒素吸收入血过多,3,、内毒素清除减少,肝功能不全,肠源性内毒素血症,肝星形细胞,肝纤维化,HSC,又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的,5,，存在于,Disse,间隙。,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床并发症以,肝性脑病,与,肾功能衰竭,最为严重,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义,:,继发于严重肝病的神经精神综合征,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷,=,肝性脑病,？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临 床 分 期,一期（前驱期）：,轻度性格、行为异常（欣快激 动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。,二期（昏迷前期）：,以意识错乱、睡眠障碍、行 为失常为主。,三期（昏睡期）：,以昏睡和精神错乱为主。,四期（昏迷期）：,神志完全丧失，不能唤醒。,病因和分类,肝性脑病的原发病,门脉性肝硬化,重型病毒性肝炎,原发性肝癌,严重胆道感染,晚期血吸虫病,肝性脑病的分类,一、根据病程急缓：,肝性脑病,急性,肝性脑病,慢性,肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,二、根据毒性物质进入机体的 途径不同分类：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,内外源性肝性脑病区别,重症肝炎、中毒、,肝硬化,病因,病程,急性发作,慢性、反复发作,血氨,常不升高,常升高,预后,不良，死亡率达,80%,较好,内源性,外源性,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织,并无,明显特异的,形态学改变,患者神经精神异常是由,脑组织代谢和功能障碍,所致,数种假说试图揭示其奥秘,假说一 氨中毒学说,ammonia intoxication hepothesis,提出依据,80%,的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋,白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状,及脑电图改变,一、氨中毒学说,1,、肝性脑病发作时，血、脑脊液中,NH3,2,、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。,3,、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑,4,、,Reye,综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶 缺乏，既有血,NH3,升高，又并发昏迷,相关依据：,氨的清除,（,1,）肝脏内尿素的合成：,机体主要清除形式,（,2,）肾脏排出：,以铵盐的形式,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,NH,3,+CO,2,NH,3,尿素,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,尿素的肝肠循环,（,3,）,转化为谷氨酸、谷氨酰胺,COOH,(CH,2,),2,CHN,2,COOH,谷氨酸,谷氨酰胺合成酶,NH,3,+ATP,ADP+P,i,CO-NH,2,(CH,2,),2,CHN,2,COOH,谷氨酰胺,谷氨酰酸酶,NH,3,H,2,O,COOH,(CH,2,),2,CO,COOH,a-,酮戊二酸,NH,3,+,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加,内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加,消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨,肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱,肾脏排氨减少,氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循环缺乏能量供应,催化鸟氨酸循环的酶活力下降,肠腔内的氨经门,-,体分流直接进 入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，,NH,3,生成,NH,4,+,减少，,NH,3,排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高,“,酸透析”,乳果糖,乳酸,醋酸,肝硬化病人便秘时可以用肥皂水灌肠吗？,1.,鸟氨酸循环障碍,琥珀酰精氨酸,精氨酸,鸟氨酸,瓜氨酸,酶,氨,+,CO2,氨甲酰,磷酸盐,尿素,肝严重受损，底物, ATP ,酶活性,2.,门,-,体分流,氨,绕过肝脏,血氨清除减少,（,reduction in absorption of ammonia),Liver failure,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血,NH3,Shunting,Circulation,门,-,体分流,Liver failure,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting,Circulation,门,-,体分流,NH3,氨对脑组织的毒性作用,1.,干扰脑组织的能量代谢：,（,1,）进入三羧酸循环的,-,酮戊二酸,，,ATP,产生,。,（,2,）,NADH,消耗过多，呼吸链递氢受阻，,ATP,产生,。,（,3,）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶,A,生成减少，,ATP,产生,。,（,4,）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，,ATP,消耗,。,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-,酮戊二酸,谷氨酸,谷氨酰胺,NH,3,ATP,NADH,NAD,NH,3,丙酮酸,乙酰辅酶,A,NH,3,丙酮酸脱羧酶,兴奋性神经递质减少,（乙酰胆碱、谷氨酸）,抑制性神经递质增多,（谷氨酰胺、,-,氨基丁酸）,2.,使脑内神经递质发生改变,转氨酶,草酰乙酸,谷氨酰胺,丙酮酸,乙酰辅酶,A,胆碱,丙酮酸脱羧酶,NH,3,乙酰胆碱,琥珀酸,-,氨基丁酸,柠檬酸,-,酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH,3,NH,3,晚期，氨抑制,GABA,转氨酶,血氨增多引起肝性脑病的机制,细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶,Na,+,Na,+,K,+,K,+,NH,3,对神经细胞膜的抑制作用,4.,氨对大脑边缘系统的刺激：,大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。,氨中毒学说的挑战,1. 20%,肝昏迷患者血氨正常,部分患者血氨恢复正常后，昏迷,程度无相应好转,3.,暴发性肝炎患者血氨水平与临床,表现无相关性,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速,恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质,在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,正常及假性神经递质,CHOHCH,2,NH,2,HO,HO,去甲肾上腺素,CH,2,CH,2,NH,2,HO,HO,多巴胺,CHOHCH,2,NH,2,苯乙醇胺,CH,OH,CH,2,NH,2,HO,羟苯乙醇胺,gut,liver,brain,Normal,metabolism,酪胺,苯乙胺,Tyramine,phenylethylamine,Tyrosine,phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺氧化酶,Tyrosine tyramine,phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine,phenylethylanine,Tyrasine tyramine,phenylalanine phenylethylamine,Liver,Failure,肝衰竭,Shunting,门,-,体分流,Tyramine,phenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine,phenylalamine phenylethylamine,Liver failure,肝衰竭,Shunting,门,-,体分流,Octopamine,phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-,羟化酶,FNT,引起脑病的机制(,possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacing,NNT,（取代）,Disturbing,neurotransmission,神经冲动传递受阻,Encephalopathy,脑病,部位？,FNT,取代,NNT,的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依据,肝性脑病患者支链氨基酸（,BCAA,）,/,芳香族氨基酸（,AAA,）较正常人显著下降,(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正,BCAA/AAA,，患者中枢神经功能得到,改善,中心论点,胰岛素,胰岛素,/,胰高血糖素,BCAA/AAA,肝功能障碍,门体侧支循环,AAA,竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成,促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,载体,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸,在脑内代谢生成,，并强调,真性神经递质减少,的作用。是假性神经递质学说的,补充,和,发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1.,大鼠脑多巴胺和,去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内,+,羟苯乙醇胺，不昏迷；,肝病（无脑病）患者,BCAA/AAA,均降低,3.,部分,肝性脑病,患者,+,BCAA,，纠正失衡，,脑病未见改善,假说四,GABA,学说,GABA hepothesis,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血,GABA,水平增高,肝性脑病患者脑内,GABA,受体增加,突触后神经元,突触前神经元,GABA,兴奋,Cl,-,Cl,-,Cl,-,Cl,-,超极化状态,兴奋性下降,其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性,毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用,毒性的协同作用,使脑神经细胞的,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性降低,高浓度的吲哚对脑细胞呼吸具有抑制作用,硫醇、酚及短链脂肪酸互相增强毒性,氨与,GABA,的协同作用,氨与氨基酸比例失衡,氨抑制,GABA,转氨酶，使,GABA,不能转变成琥珀酸半醛，及进而变为琥珀酸进入三羧酸循环，导致脑内,GABA,蓄积，神经中枢抑制加深,高血氨,-,胰高血糖素分泌增加,-,氨基酸糖异生,-,高血糖,-,胰岛素,-,增强肌肉摄取,BCAA,-,BCAA/AAA,比例下降，大量,AAA,入脑,-,肝性脑病,当前的观念,高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生,综合学说,血氨增高,胰高血糖素,胰岛素,谷氨酰胺,GABA,转,氨酶活性,促进,AAA,进入脑内,氨基酸失衡,FNT,、,5-HT,正常递质,脑内,GABA,+,谷氨酸,由此看出，以上几种学说是通过,氨的代谢、,转化,而联系在一起的，相互依赖，互为因,果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于,不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分,析，研究其发生发展规律，制定出相应的,治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。,肝性脑病的发病基础与诱发因素,发病基础：,血脑屏障通透性改变,内毒素、低氧血症,脑血流量降低,脑毛细血管内皮肿胀,通透性增加,星行胶质细胞肿胀,肝性脑病时，血氨、硫醇、酚酸积聚，损伤脑毛细血管内皮细胞，星形胶质细胞及膜上的,Na+-K+-ATP,酶，,血脑屏障通透性增加,能量代谢障碍：脑中毛细血管内皮细胞的,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性被血中毒物抑制,胆酸增加,损伤内皮细胞,肝性脑病的发病基础与诱发因素,机体氮平衡改变,酸碱失衡,低氧、低血流酸中毒，使血脑屏障通透性改变,碱中毒时，肾排氨减少，使氨在体内蓄积,正氮平衡,-AAA,利用增加,负氮平衡,-AAA,水平增加,内源性氨生成增多,发病基础：,肝性脑病的发病基础与诱发因素,诱发因素,:,消化道出血,利尿剂使用不当,镇静剂和麻醉剂使用不当,感染,其他：,过量蛋白饮食,肾功能衰竭,便秘,腹泻,手术创伤及麻醉,肝性脑病的防治原则,基础治疗（保持热量平衡，水、电解质及酸碱平衡）,净化肠道，抑制毒素的生成与吸收,纠正血浆氨基酸失衡,清除血中和脑内的毒性物质，促进肝功能的会恢复及肝细胞的再生,对症治疗,肝肾综合征,(Hepatorenal syndrome),是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,肝肾综合征,(hepatorenal syndrome),一、肝肾综合征的类型,(Classification of hepatorenal syndrome),(,一,),肝性功能性肾衰竭,(Hepatic functional renal failure),患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功能正常。,(,二,),肝性器质性肾衰竭,(Hepatic parenchymal renal failure),器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。,二、肝性功能性肾衰竭的发病机制,(Mechanisms of hepatic functional renal failure),肝硬变患者在失代偿期发生的少尿是功能性的,(,一,),肾素,-,血管紧张素系统兴奋,(Excitement of renin- angiotension system),肾血流量减少,激活肾素,-,血管,紧张素系统,肾血管收缩,少尿,(,二,),交感,-,肾上腺髓质系统兴奋,(Excitement of sympathetic nervous-adrenal medulla system),交感,-,肾上腺髓质,系统兴奋,有效循环血量,血容量,水钠潴留,(,三,),前列腺素合成不足,(Diminished synthesis of prostaglandin),前列腺素合成酶抑制剂,肾血流量和肾小球滤过率,(,四,),内毒素血症,(Endotoxemia),(,五,),假性神经递质蓄积,(Accumulation of false neurotransmitter),假性神经递质,肾皮质血流量,复习思考题,肝性脑病的概念。,肝性脑病各学说的主要内容。,肝性脑病的发病基础和诱发因素有哪些？,此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢,