基于生物电子等排原理的药物

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 基于生物电子等排原理的药物设计,基于生物电子等排原理的药物设计,利用一个电子等排体置换另一个电子等排体，是进行先导物优化和新药设计的最有效方法之一。,生物电子等排体的提出与发展,生物电子等排体：,是由化学电子等排体演化而来。,化学电子等排体：,1919,年,Langmuir,首先提出，认为具有类似电子结构的原子、官能团和分子，其物理化学性质也相似。,Langmuir,概念的关键：,是最外层电子的数目和排列必须相同，即指元素周期表中同一主族的元素。,氢化物取代规则：,1925,年，,Grimm,建立了一套氢化物取代规则，即周期表中,C,、,N,、,O,等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排体。,Hinsberg,开始注意到各种芳杂环的相互交换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为电子等排体的相互取代。,以上研究与生物活性分子无直接关系，但却为向生物科学的渗透奠定了基础。,1951,年药物化学家,Friedman,提出了生物电子等排体的概念,近代生物电子等排体：,生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构象、电子分布、酯水分配系数、,PKa,、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。,这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。,某些官能团的电性、立体性与疏水性参数,官能团,m,Es,F,0.34,0.14,0.78,CI,0.37,0.71,0.27,Br,0.39,0.86,0.08,I,0.35,1.12,-0.16,CF3,0.43,0.88,-0.16,SCF,0.49,1.44,COCH3,0.31,-0.55,CHO,0.36,-0.65,COOCH3,0.32,-0.01,CH=CHNO2,0.32,0.11,OH,0.12,-0.67,0.69,SH,0.25,0.39,0.17,NH2,-0.16,-1.23,0.63,生物电子等排体的分类,经典的生物电子等排体,包括外层电子数相同的原子或基团，以及环等价的元素。,非经典的生物电子等排体,指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其它性质与母体化合物是相似的。,生物电子等排体在药物设计中的应用,一、经典的生物电子等排体的应用,1,、一价原子或基团的取代,2,、二价原子或基团的取代,键角相似的基团，在空间的分布上也相似,3,、三价原子或基团的取代,四价基团的取代,环系等价体的取代,二、非经典的生物电子等排体的应用,1,、环与非环结构及构象限制,2,、可交换的基团,3,、基团反转,Me Too,类药物,概念：,将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。,特点：,投入少、风险低、成功率高、周期短、经济效益可观。,Me Too,药物的设计策略,关注新出现的突破性新药,关注尚无专利保护的,NCE,进行专利边缘的创新,进行专利边缘的创新策略,对化合物的局部化学结构进行改造,改变化合物的元素组成,分析总结构效关系，充分利用拼合原理,重视手性药物开发与研究,近年来上市的几大类,Me Too,药物,1,、,H,2,受体拮抗剂,2,、质子泵抑制剂,3,、,5-HT,3,受体拮抗剂,