甲状腺激素及抗甲状腺药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲状腺激素和抗甲状腺药,THRYOID HORMONES AND ANTITHROID DRUGS,范天黎,郑州大学基础医学院药理学教研室,概 述,甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体内最大的内分泌腺,中国-,公元前七世纪有记载，称为,瘿病,；,-,隋朝名医巢元方指出瘿病发病和水土地理环,境密切相关；,-,晋代名医首先提出用含碘量高的昆布和海藻,治疗甲状腺肿。,-,初步印象：瘿是体内缺碘所致。,-,公元前3世纪有人试用割瘿探索手术治疗。,历史,国外,-,1656年由Wharton命名为甲状腺。,-,1785年Parry描述甲亢临床表现；,-,1835年将,甲亢命名为Graves disease,-,Gull描述,甲低，目前称为Gulls disease.,-,1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗,粘液性水肿，,-,1914年Kendall提得结晶化的甲状腺素（,T4,）,-,1926年Harington证明了T4的分子结构，,-,1952年Gross及Pitt-Rivers报道了活性更,强的,T3,。,Kendall,甲状腺分泌合成的激素,-,甲状腺素（,T4,）,-,三碘甲腺原氨酸（,T3,）,-,降钙素,（,calcitonin,),甲状腺疾病发病率高,-,甲状腺大小和形状改变；,-,甲状腺分泌激素发生改变,。,甲状腺结节,单纯性甲状腺肿,药物及分类,硫脲类,碘及碘化合物,放射性碘,受体阻断药,甲状腺激素、促甲状腺激素,抗甲状腺药,第一节 甲状腺激素,甲状腺激素是维持机体正常代谢促进生长发,育所必须的激素,甲状腺激素由甲状腺球蛋白,(TG),的酪氨酸残,基经碘化、耦联而成。,包括甲状腺素（,T4,）和,三碘甲状腺原氨酸（,T3,）,构效关系,环3位和5位的碘参与受体的结合。,（环）,（环）,甲状腺素（T4）,三碘甲状腺原氨酸（T3）,反式三碘甲状腺原氨酸（rT3,）,环5位上碘妨碍受体结合，使活性降低。该位脱碘使T4在外周组织变为T3，,故T3作用强于T4,环5位脱碘可变为无活性的反向T3,甲状腺激素合成、贮存、分泌和调节,1.,碘的摄取,人每天从,食物和水,中大约摄取,100200ug,碘，约,1/3,进入甲状腺，甲状腺含碘总量,800ug,，占全身碘量,90%,。,临床上常用,摄取放射性碘的能力,来检查与判断甲状腺的功能状态。,图1 Na,+,-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图,甲状腺滤泡细胞从血中摄取碘（I,-,）的过程，是通过“碘泵”的主动转运过程。,碘泵,I,-,（滤泡上皮细胞）,血I,-,2.,碘的活化与酪氨酸碘化,I,-,碘活化,过氧化物酶,I,2，,I,+,+酪氨酸,碘化,TG,MIT,DIT,活性碘主要与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合，残基上的,H,可被,I,原子取代或碘化，即碘化过程,如果抑制酪氨酸碘化，,T3,、,T4,合成受阻。所以临床上可治疗甲亢：硫脲类，碘及碘化物。,一,硫脲类,一,硫脲类,3.,耦联,MIT+DIT,T,3,过氧化物酶,DIT+DIT,T,4,过氧化物酶,T,3,形成主要在蛋白质的近羧基末端,T,4,形成主要在蛋白质的近氨基末端,生成的,T,3,、,T,4,仍在,TG,分子以胶质的形式储存腺泡腔内,(,细胞外,),储量较大，可供机体利用,50120,天，所以使用抗甲状腺药物时，需要较长时间才能奏效。,4.,释放,T,3、,T,4,(TG),蛋白水解酶,T,3、,T,4,（血）,一,大剂量碘剂,正常人每日分泌,T3/T4,约为,1/10,；但在缺碘或甲,亢时,T4,为,7090g,，,T3,为,1530g,36%T4,脱碘生成,T3,T3,（游离型）、,T4,（结合型），,T35T4,甲亢时,T4,合成及外周组织中,T4,转化成,T3,均增加，,T3,增加更为显著，有时只有,T3,升高而,T4,正常。,TG分子量大，不易进 入循环,5.,调节,促甲状腺激素（TSH,）,促甲状腺激素释放激素（TRH,）,下丘脑,垂体前叶,一,一,甲状腺,T,3、,T,4,下丘脑,-,垂体前叶,-,甲状腺轴,自身调节：甲状腺本身具有适应碘的供应变化，调节自身对碘的摄取以及合成与释放,T,3,、,T,4,的能力（即随着碘的改变而改变）,异常调节：由于甲亢与自身免疫异常有关，甲亢患者血中可出现一些免疫球蛋白物质，血中含有刺激甲状腺免疫球蛋白,(TSI),小结,生理、药理作用,1.,维持正常生长发育,生理、药理作用,促进蛋白质合成及骨骼、,CNS、,胎肺生长,发育。调节几种生长因子的合成和分泌,不足,呼吸窘迫综合征,新生儿,呆小病（克汀病）,幼 儿,粘液性水肿,成 人,试验：蝌蚪变青蛙,2.,促进代谢和产热,物质氧化，耗氧，基础代谢率，使产热而又不能很好的利用,甲亢：三大物质分解代谢,病人怕热多汗消瘦、易饥和乏力，骨质疏松、贫血。,甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗,冠脉硬化发生率，钠水潴留,细胞间液并聚集大量的清蛋白和粘蛋白形成粘液性水肿,3.,提高机体交感-肾上腺系统的反应性,兴奋,CNS,兴奋交感神经：可增加,受体数目，如心血管效应,急躁、震颤，神经过敏，,HR,心排出量,，,BP,说话行动迟缓记忆力,HR心排出量，,作用机制,图2 甲状腺激素,核受体介导作用,示意图,核受体介导效应,非基因效应,体内过程,口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合率均较高。,T,4,易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外给药，作用弱且慢、,t,1/2,8d,。,T,3,游离量为,T,4,的,10,倍，作用快、强、短，,t,1/2,2d,肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。,临床应用,1,甲状腺功能低下,粘液性水肿昏迷治疗,立即静注T,3,并加用足量GC，苏醒后改为口服，若无注射剂可给与T,3,片剂灌胃。,呆小病,预防为主,呆小病,粘液性水肿,：,一般服用甲状腺素片，从小剂量开始，逐渐增加到足量。,2-3,周后如果,BMR,恢复正常，可逐渐减为维持量。,粘液性水肿,2,单纯性甲状腺肿,单纯性甲状腺肿伴结节,单纯性甲状腺肿治疗,缺碘者补碘,原因不明甲状腺素,3,其他,甲亢患者服用抗甲状腺药后加服,T4,能减轻突眼、甲状腺肿大及防止甲状腺功能低下等,甲状腺癌术后应用,T,4,，减少复发,T,3,抑制试验：鉴别诊断。摄碘率下降,50%,以上为单纯性甲状腺肿，摄碘率下降小于,50%,为甲亢,甲亢症状，重者见腹泻、呕吐、发热、脉 搏快且不规则，乃至心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。,防治：,小剂量开始至足量，监测基础代谢率。过量应立即停药，以受体阻断药对抗，停药一周后可再从小剂量开始用药。,不良反应,主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，放射性碘以及,-受体阻断药。,第二节 抗甲状腺药,历史,甲状腺肿形成的机制的研究始于观察到饲以卷心菜的家兔经常出现甲状腺肿，主要是由于卷心菜中有硫氰酸离子的前体。后来发现磺胺脒和苯硫脲可造成甲状腺肿，他们的初始作用是抑制甲状腺激素的合成。,一、硫脲类,（thioureas),硫脲类,甲硫氧嘧啶（MTU）,丙硫氧嘧啶（PTU）,硫氧嘧啶类,咪唑类,甲巯咪唑（他巴唑）,卡比马唑（甲亢平）,【分类】,【药理作用与机制】,抑制甲状腺激素合成：影响酪氨酸碘化及 耦联，对已合成激素无效，改善症状需,2,3,周、恢复基础代谢率需,1,2,月。,抑制外周组织,T,4,转化为,T,3,抑制免疫球蛋白生成：使血中甲状腺刺激性免疫球蛋白而对因治疗。,甲硫氧嘧啶,口服易吸收、2h达峰、血浆蛋白结合率75%，分布广、以甲状腺居多，可通过胎盘、乳汁中浓度高，肝代谢、肾排出，t,1/2,约2h。,血浆t,1/2,约613h、甲状腺中有效浓度维持1624h，疗效与每日药量正相关，卡比马唑体内转化为甲巯咪唑。,甲巯咪唑,【体内过程】,【临床应用】,主要用于甲亢的治疗,甲亢的内科治疗：轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。,甲状腺手术前准备：减少甲状腺术后合并症及甲状腺危象，但可使,TSH,分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血。,甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂,+,大剂量丙硫氧嘧啶,【不良反应】,过敏反应：常见,消化道反应：厌食，呕吐，腹痛,粒细胞缺乏症,：最严重的不良反应。应立即停药，定期检查血象。,甲状腺肿以及甲状腺功能减退,孕妇慎用或不用，哺乳妇女禁用。,二、碘及碘化物,碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高,医用：复方碘溶液，又称卢戈氏液（lugols solution)含碘5%，碘化钾或碘化钠10%。,小剂量：,小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状腺肿,。在食盐中按,1：10000,1：100000,的比例加入碘化钾或钠,大剂量：大剂量碘抑制甲状腺激素的释放，还能拮抗TSH促进激素释放作用，但反复应用可失效。此外,大剂量碘抑制提纯的甲状腺过氧化物酶,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,减少甲状腺激素的合成.,【药理作用】,久用:血中I,-,抑制碘泵细胞内I碘泵重新恢复功能T,3,T,4,合成诱发甲亢，,所以碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗,。,【临床应用】,防治碘缺乏：,1996,年起实行全民补碘,甲亢术前准备：一般在术前,2,周加碘，可使腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血。,甲状腺危象：加入,10%GS,溶液中,ivg,或服用复方碘，不超过,2,周，同服硫脲类,【不良反应】,一般反应：上呼吸道刺激等,过敏反应,诱发甲状腺功能紊乱，如甲亢、甲状腺功能减退和甲状腺肿。可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用,小结,硫脲类药物和大剂量碘的比较,药,理,作,用,硫脲类药物,大剂量碘,抑制甲状腺激素的合成,抑制外周组织的T4转化为T3,免疫抑制作用,抑制甲状腺激素释放,可使TSH分泌增多，腺体增生，组织脆而充血,拮抗TSH作用，使腺体变,小，质地变硬,甲亢的内科治疗,手术前准备（预防术后并发,症及甲状腺危象）,治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶）,不单独用于甲亢内科治疗,手术前准备（预防术中出血）,治疗甲状腺危象,起效慢，对已合成甲状腺素无效,作用强而快，但易复发,特,点,临,床,应,用,【药理作用】,阻断,1,受体降低HR,拮抗中枢受体，减轻焦虑，从而改善甲亢所致的症状,抑制外周组织T,4,T,3,【临床应用】,辅助治疗甲亢及甲状腺危象，常与硫脲类合用作术前准备,【不良反应】,对心血管系统和气管平滑肌等的反应,三、,受体阻断药,131,I,，,T,1/2,8,天,56,天消除,99%,以上,射线（,99,%,，,2mm,）,几乎完全作用于甲状腺实质细胞而对周围组织损伤较小或无损伤,射线（,1%,），可作甲状腺摄碘功能测定,。,用量过大致甲减,儿童、孕及哺乳妇、肾功能不佳者不宜用,1月见效。用于不适宜手术、术后复发及硫 脲类无效或过敏者。,四、放射性碘,硫脲类,丙硫氧嘧啶,受体阻断剂,受体阻断剂,小 结,大剂量碘,大剂量碘,学习要求,掌握抗甲状腺药的种类；硫脲类药物、大剂量碘的药理作用、临床应用及不良反应。,熟悉甲状腺激素的药理作用和临床应用；,受体阻断药的抗甲状腺作用及应用。,了解甲状腺激素的合成、分泌及其调节、生理作用及机制,