间变大细胞淋巴瘤

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,间变大细胞淋巴瘤,隋伟薇,ALCL,1985,年由,Stein,等首先报道,因,Ki-1/CD30,单克隆抗体的问世而被认识,侵袭性较强的淋巴瘤,瘤细胞,CD30+,60-80%ALK+(,间变大细胞淋巴瘤激酶蛋白,),其中,40-60%,可检测出,t(2;5)(p23,q35),易位,概述,常见类型,T,细胞型,裸细胞型,B,细胞型,原发性,继发性,ALCL,免疫表型,B,细胞型,原发系统型,ALCL,原发皮肤型,ALCL,淋巴瘤样丘疹病,蕈样霉菌病,霍奇金淋巴瘤,AIDS,DLBCL,REAL,、,WHO,ALCL,在,NHL,中少见，但在,T-NHL,中最常见,发病年龄呈双峰,60,岁,发病比例：成人,NHL,的,2-8%,儿童,NHL,的,10-15%,ALK+ALCL,占,S-ALCL50-60%,30,岁以下男多见,女（,6.5,：,1,）,ALK-ALCL,多见老年人，,61,岁,无性别差异（男：女,=0.9,：,1,）,流行病学,S-ALCL,发病机制和易感因素尚不清,CD30,标记阳性是诊断,ALCL,的重要依据，而,CD30,做为一种神经生长因子受体能够在多种活化的正常细胞和肿瘤细胞中表达，因此,ALCL,被认为是一种异质性肿瘤，其病因和发病机制也各不相同。,ALK,介导的肿瘤基因,1,EB,病毒感染,3,其他遗传学因素,2,ALK,、,NPM,及,NPM-ALK,分子结构示意图,SHP1,mRNA,NPM-ALK,及其他,ALK,融合蛋白在细胞内的分布模式图,BCL-2,增加,过甲基化作用,C-MYC,表达,其他遗传学因素,EBV-DNA,阳性率,32-67%,亚洲,ALK,-ALCL,感染,EBV18.6%,ALK+-ALCL 1.7%,ALK,-ALCL,感染,EBVPTCL-U,感染,EBV,EBV,感染,ALK+,外周、腹部淋巴结肿大，就诊时多处于,或,期,常伴全身症状：发热（,75%,）、结外受累（,60%,）,结外累及：,依次为皮肤、骨骼、软组织、肺、肝脏，消化道和中枢较少,骨髓浸润发生率：,HE,染色,11%,，免疫组化,30%,ALK-,老年人常见，外周,/,或腹腔多个淋巴结肿大,或,期以及结外受累少见,霍奇金淋巴瘤样,ALCL,多发生于年轻人，纵膈累及率高达,60%,，多处于,期,皮肤、骨骼累及少见,临床表现,准确诊断,需要依靠,病理免疫组化，,同时结合,分子遗传学,等多方面的指标,ALCL,诊断,何谓间变细胞？,由未分化细胞构成的肿瘤，称为间变性肿瘤（,anaplastictumor,）。,间变愿意指“退性分化”，也就是去分化。,间变指的是恶性肿瘤细胞缺乏分化的状态，,异型性,显著。肿瘤细胞具有明显的,多形性,（,pleomorphism,），即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异。包括：肿瘤细胞的多形性、细胞核的多形性。,间变大细胞淋巴瘤,镜下形态：,这类肿瘤显示,多形性大细胞,增殖，细胞体积大，与,RS,细胞相当。,特有的副皮质生长类型,，,局部坏死和显著的,窦状隙弥散,或形成巢状结构,的病理学特征,。在,HE,染色上呈灰蓝色，胞浆丰富，细胞,核多形性,明显，核大小不一，呈圆形或椭圆形，异形多样。核仁明显，常有多核巨细胞和,R-S,样细胞,出现瘤细胞排列紧密，呈紧密黏着样，低倍镜下肿瘤组织主要特异性地聚集在淋巴结窦区。,间质可见纤维化。肿瘤细胞间混杂炎性成分，比较多见的是组织细胞和浆细胞。也可有嗜酸粒细胞和多形核白细胞。,以多形性大细胞为主，核分裂象多见,肾形核,CD30+,ALK+,MUM-1+,间变细胞型包括：,ALK+ALCL,、,ALK-ALCL,、,成人,T,细胞白血病,/,淋巴瘤,-,间变大细胞型（,ATLL,）、,肠病相关,T,细胞淋巴瘤（,EATL,）、,原发皮肤,CD30+T,淋巴细胞增生性疾病（,LPD,，包括淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤）。,推荐检测,CD30,、,CD15,、,PAX5,、,ALK,、,EBV,及其编码的小,RNA,（,EBV-EBER,）鉴别之。,免疫组化在成熟,T,细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用,T,细胞抗原,CD2,、,CD3,、,CD5,、,CD7,阳性，且,B,细胞抗原阴性,免疫组化在成熟,T,细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用,CD30,CD30,：是一种穿膜细胞因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，表达在,肿瘤细胞的表面,和,高尔基复合体区域,。,是细胞活化的标志,CD30,最初发现于霍奇金淋巴瘤的霍奇金细胞和,R-S,细胞。现已知可以在一些正常淋巴细胞、被激活的,B,细胞亚群和,T,细胞亚群中表达,也可以在非霍奇金淋巴瘤，包括间变性和非间变性,B,、,T,以及非,T,非,B(,裸细胞性,),淋巴瘤中表达。,CD30,大约,95%,的,T/null ALCL,表达,CD30,，又有相同的临床、病理形态、,ALK,基因激活及,t(2;5)(p23;q23),的遗传学特点。,WHO,淋巴瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤的,1,个亚型。,然而表达,CD30,的,LBCL,因为与普通的,LBCL,无实质区别，所以不归于,ALCL,，而作为,DLBCL,的一个变型。,ALKP80,ALKP80,是新近应用于,ALCL,的特异抗体，可用于诊断、鉴别诊断及判断预后。,ALKP80,是由于,ALCL,特异的染色体易位,t(2,；,5)(p23,；,q35),使得位于染色体,2P23,的,ALK,基因,和位于染色体,5q35,的,NPM(nucleo-phosmin,),基因融合，产生的一种新的嵌合蛋白,ALKP80,ALK,蛋白属于胰岛素受体家族。据文献报道，,ALK,蛋白除在极少部分弥漫性大,B,细胞淋巴瘤中表达外，可在,60%,85%,的系统性,ALCL,中表达，是,ALCL,相对特异的免疫表型特征。,Pax-5,Pax,基因是一个涉及哺乳动物发育调控基因家族编码的核转录因子。,Pax-5,为,Pax,基因家族成员；,是,1990,年由,Barberis,等确认的一种新的,B,细胞核反式作用因子。经确认,Pax-5,在,B,细胞的发育和活化过程中是必需的转录因子之一；,现已证实，,Pax-5,对,B,细胞的发育、增殖和分化起着关键作用。因此，,Pax-5,在,B,细胞的分化、成熟过程中发挥着至关重要的作用，是,B,细胞不可缺少的重要因子，可作为检测,B,细胞的重要标记物。表达于浆细胞前各个分化阶段的,B,细胞。,新近研究发现，,Pax-5,不仅在,B,细胞上可以表达，在,H/RS,细胞上也有表达，这对,H/RS,细胞鉴定及起源研究有重要意义，但在,T,细胞性淋巴瘤不表达。,CD15,CD15,为单核细胞,-,粒细胞相关抗原,CD15(LeuM-1),为粒细胞相关分化抗原的单克隆抗体。,CD15,在,HL,的,R-S,细胞胞质内或核旁也表现为染色阳性,而在非霍奇金淋巴瘤和反应性淋巴结炎的病例为阴性,因而,CD15,可用来协助诊断和鉴别诊断,HL,。,T,细胞抗原,CD2,、,CD3,、,CD5,、,CD7,阳性，且,B,细胞抗原阴性,免疫组化在成熟,T,细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用,HL,、,ALCL,的鉴别,ALCL,与霍奇金病有许多相似之处，如,R-s,样细胞、反应性的背景细胞、纤维化等，尤其是后者也出现,CD30,阳性，有时鉴别十分困难。,鉴别要点：,ALCL,：缺乏典型的,R-S,细胞,，,瘤细胞的窦内分布,以及,CD15,阴性,、,Pax-5,阴性；,HL,、,ALCL,的鉴别,HL,：,RS,细胞,Pax-5,表达,的阳性强度虽然稍弱于背景细胞，但表达率很高。,RS,细胞,是诊断,CHL,的重要证据之一，尤其在细胞核和核仁着色时，而,Pax-5,阳性定位于细胞核，使着色后的细胞核和核仁的数目和大小更加清晰。因此，在石蜡切片上,Pax-5,标记后的,H/RS,细胞更容易寻找和辨别分型。,霍奇金样,ALCL,霍奇金样,ALCL,的归类上有争议。,有学者认为实际上大多数是,结节硬化型霍奇金病,II,级,，表达,CD15,、,PAX-5,等。少数表达,ALK,则倾向于归为,ALCL,，极少数尚待确定。,CD30,阳性的,B,细胞,LBCL,Kiel,分类为间变大,B,细胞淋巴瘤。,CD30,阳性的,B,细胞间变性大细胞淋巴瘤,(,anap,lastic,large cell,lymphoma,ALCL,),因其临床、病理及遗传学特征与普通的,DLBCL,无实质区别，,REAL,和,WHO,淋巴瘤分类将其归为非特殊类型的,DLBCL,的一种形态变异类型；,组织学特征为大的圆形、卵圆形或多边形细胞，可有畸形多形性类似,R-S,样细胞的核型，即所谓的间变核型,/,变型，有类似癌样的黏附性生长和窦性生长的构型,(,实际上，兼有窦性生长和,CD30+,较为少见,),，大多数间变核型,/,变型的大,B,细胞可表达,CD30,，偶尔非间变性大,B,细胞也可以表达,CD30,；,免疫标记上,PAX-5,阳性。,ALK-,和,ALK+,的,S-ALCL,免疫表型特点,ALK+S-ALCL,ALK-S-ALCL,CD30,100%,100%,EMA,95%,15-30%,CD20,0%,15%,UCHL1,50%,50%,CD4,50%,60%,EBER,0,2-30%,TIA,75%,10-30%,BCL-2,0,60%,1,、淋巴结转移癌或恶性黑色素瘤,免疫组化,ALCL,：,LCA+,CD30+,CK-,转移癌：,CK+,LCA-,CD30-,恶性黑色素瘤：,S-100+,HMB45+,2,、恶性组织细胞增生症,肝脾肿大、全血减少多见，淋巴结肿大较少,肿瘤细胞为：异性组织细胞和巨噬细胞,CD30-,3,、结节硬化性霍奇金淋巴瘤,（之前已述）,4,、,DLBCL,有,B,细胞标记物表达,5,、炎症性恶性纤维组织细胞瘤及其他,CD30+,的淋巴瘤,鉴别诊断,1,、化疗,2,、造血干细胞移植,3,、靶向治疗,4,、基因治疗,5,、复发难治的治疗,ALCL,治疗,M.D.Anderson 135,例回顾性研究,结论：以阿霉素（蒽环类）为主的联合化疗是目前公认的主要治疗手段,克晓燕 尝试,E-CHOP,、,BACOP,、,BEACOP,结论：含有,VP-16,的联合化疗方案疗效较好,化疗方案：成人以,CHOP,为首选，儿童采用,LBL,或,Burkitt,的治疗方案,局部放疗：早期,S-ALCL,先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会,巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗,总体缓解率：,70-90%,5,年,OS ALK+71-95%,ALK-15-45%,ALCL,化疗,法国、意大利,化疗达,CR,后行,Auto-HSCT,长期存活达,90%,IPI 0-1,：,Auto-HSCT,不作为一线治疗,IPI=2,：,Auto-HSCT=,大剂量化疗后给予干细胞支持治疗,复发,ALCL,：,Cho,等报道,1,例,Auto-HSCT,治疗复发,ALCL,，患者生存期达,60,个月,造血干细胞移植,1,、,SGN-30,：抗,CD30,的嵌合型单克隆抗体,与,CD30,结合后可以激活,NF-kb,，并通过生长调节因子,P21,蛋白及细胞粘附因子,ICAM-1,调节部分信号转导，使细胞阻滞在,G1,期，促使细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。,CD30,仅表达于活化的,T,、,B,细胞，选择性的胸腺细胞，某些血管床，表达的局限性使其有望成为一个特异性的治疗靶点。,2,、,CD25,作为免疫治疗靶点：此项研究正在进行中,3,、,NPM-ALK,抑制剂,4,、诱导针对,ALK,蛋白的,T,细胞免疫应答,5,、豆类提取物：大豆异黄酮,靶向治疗,腺病毒介导,P53,基因的表达,在,ALK,基因治疗中研究最多,但寻找合适的载体较为困难,基因治疗,早期,S-ALCL,先化疗，后病灶局部放疗减少复发