第二章 中枢神经系统药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章,中枢神经系统,药物,镇静催眠药,抗癫痫药,抗精神失常药（抗精神病药、抗抑郁 药、抗躁狂症和抗焦虑药）,镇痛药,中枢兴奋药,第一节 镇静催眠药,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物,苯巴比妥的用法：,镇静 口服,0.015-0.03g,一日三次,催眠 口服,0.03-0.09g,睡前服,麻醉 肌注,0.1-0.2g,术前,1/2-1,小时,镇静催眠药的分类,巴比妥类：,如 异戊巴比妥,苯巴比妥,苯二氮,卓,类：,如 地西泮（安定）,氟西泮（氟安定）,其他类：,如水合氯醛,甲丙氨酯,吡唑坦,本节重点药物,异戊巴比妥,地西泮,巴 比 妥 类,5,5-,二取代基的,环,丙,酰,脲,分类,药物名称,pKa,R1,R2,R3,X,长效,巴比妥,7.8,C,2,H,5,-,C,2,H,5,-,H,O,长效,苯巴比妥,7.4,C,2,H,5,-,C,6,H,5,H,O,中效,异戊巴比妥,7.9,C,2,H,5,-,Me,2,CHCH,2,CH,2,-,H,O,中效,环己巴比妥,7.5,C,2,H,5,-,环己基,H,O,短效,戊巴比妥,8.0,C,2,H,5,-,戊基,H,O,短效,司可巴比妥,7.9,CH,2,=CHCH,2,-,异戊基,H,O,超短效,海索比妥,8.4,C,2,H,5,-,1-,环己烯基,CH,3,O,超短效,硫喷妥,7.6,C,2,H,5,-,异戊基,H,S,巴比妥类药物的合成通法,异戊巴比妥,Amobarbital,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物，,5,位被乙基和异戊基双取代,5-,乙基,-5-,（,3-,甲基丁基）,-2,，,4,，,6-,（,1H,，,3H,，,5H,）嘧啶三酮,5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,，,4,，,6-,（,1H,，,3H,，,5H,）,-,pyrimidinetrione,异戊,巴比妥,5,5-,二取代基的,环丙酰脲,理化性质,异戊巴比妥呈弱酸性,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中,CO,2,，可析出沉淀,水解性,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解,(,较高的温度和,PH,只增加使分解加速,),鉴别,本品分子中因含有酰脲,-CONHCONHCO-,结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，显蓝紫色，而含硫巴比妥类药物显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物。,本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液可生成白色的不溶的二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法。,巴比妥药物的构效关系,（,1,）、解离常数,p,Ka,应有适当的解离度,以分子形式透过生物膜,以离子形式产生作用,p,Ka,=,p,H+,lg,pKa,未解离,%,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,苯巴比妥,7.40 50,丙烯巴比妥,7.7 66.61,异戊巴比妥,7.9 75.97,戊巴比妥,8.0 79.92,己琐巴比妥,8.4 90.91,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,（,2,）、脂水分配系数,一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,溶于水 在体液中转运,溶于脂 透过细胞膜,5,位上两个取代烃基总碳数以,4-8,为最好,使脂水分配系数保持一定比值,具有良好的镇静催眠作用,起效快的结构特点,5,位上两个取代烃基总碳数碳数超过,8,，具有惊厥作用,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,如,Hexobarbital,pKa,为,7.4,，在生理,pH,值时，大约有,90.91%,未解离，因此起效快。,若在,2,个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥,作用。,（,3,）、体内的代谢过程,C-5,位取代基的氧化反应是代谢的主要途径,饱和直链烷烃或苯环 则作用时间长,支链烷烃或不饱和烃基 则作用时间短,构效关系,C-5,位上的取代,：两个,H,必须同时被取代,C-5,位,取代基的碳原子总数在,4-8,个,C-2,以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短,1,位,N,原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快,5,位取代基的代谢效应,苯二氮卓类,重点药物,地西泮（安定）,Diazepam,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2H,，,1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,苯二氮卓类,苯环和七元亚胺内酰胺环并合的,母核,发现,氯氮卓,(,利眠宁,),氧和脒不是活性的必要部分,结构简化发现本品,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,理化性质,本品的酸性水溶液,不稳定,，放置或加热即水解产生黄色的,2-,甲氨基,-5-,氯,-,二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在,1,，,2,为和,4,，,5,位。口服本品在胃酸作用下，,4,，,5,位开环物进入肠道后，由于,PH,值的升高，又闭环成原药，故口服不影响生物利用度,。,针对,1,，,2,位水解的研究,在,7,位和,1,，,2,位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行,（如,-NO,2,或三唑环等）,硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,奥沙西泮（,Oxazepam,）和替马西泮（,Temazepam,）,唑吡坦,Zolpidem,新结构类型,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,作用,具较强的镇静、催眠作用,对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,