高血压合理用药

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,高血压合理用药,最新,要点讨论,顼志敏,Xu,Zhimin,阜外心血管病医院,中国医学科学院 北京协和医学院,高血压新定义,高血压是一个有许多病因引起的处于,不断进展状态的,心血管综合征，,可导,致心脏和血管,功能和结构,的改变,新定义把高血压从单纯的血压读数扩,大到了包括,总的心血管危险因素,ASH,，,2005.5.16,VHP,V,ascular disease,H,ypertension,P,revention,降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件,降压,达标,减少,事件,根本 关键,目的 收益,1,、高血压治疗四大目标,长期、有效、平稳控制血压水平,预防,(,逆转,),心、脑、肾等靶器官的损害,减少心、脑血管疾病的发病和死亡,循证医学,改善生活质量,血压目标,所有患者,140/90 ,140/90,糖尿病,/,肾病,130/80(DM) 50%,，,Qd,，提高顺从、平稳降压,据血压水平、,RF,、,TOD,、,ACC,选单或多药联合,制定个性化方案：,2,级以上高血压常需联合用药，配,合非药物疗法,治疗策略,启动高血压的治疗条件,2005,年高血压指南,检查病人、危险评估，进行临床判断,低危,观察数月，再决定治疗,中危,如病情允许，先观察血压及危险因素数周,由医生决定何时开始药物治疗,高危、很高危,立即药物治疗,所有患者均全程进行生活方式治疗,3,、药物治疗战略理念,3-1,用药模式,：,1,）套餐,模式：,195060s,2,）席餐,模式,: 197080s,3,）自助餐,模式,: 19902000s,3-2,常用五类药物及其配方：,RAS,拮抗剂：,ACEI(,普利,),ARB(,沙坦,),钙拮抗剂：,CCB(,地平等,),利尿剂,(,噻嗪等,),Beta,阻滞剂：,BB(,洛尔等,),ESC/ESH,指南,推荐联合,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,实线代表,普通高血压人群,首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。,实线代表推荐的组合,3-3 2007ESC/ESH,指南推荐联合,:,噻嗪类利尿剂与,ACEI,，,噻嗪类利尿剂与,ARB,，,钙拮抗剂与,ACEI,，,钙拮抗剂与,ARB,，,钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，,-,受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。,4,抗高血压主药的针对性：,4-1,强适应证,（,2003JNC 7,）,利尿,BB ACEI,ARB,CCB,醛固酮,拮抗剂,心衰, ,O,MI,后,O, ,O,O,CAD,高危, ,O,O,DM, ,O,慢性肾病,O O,O O,预防脑卒中复发,O,O,O O,4-2,、长效钙通道阻滞剂,2007,欧洲高血压指南,没有强制禁忌证。,推荐用于,:,脑卒中、,老年单纯收缩期高血压、,心绞痛、,左室肥厚、,颈动脉或冠状动脉粥样硬化、,妊娠妇女、,黑人高血压等。,中国,高血压,人群临床特点,约,1/10,男性患者有嗜酒行为,最主要的心血管危险是脑卒中,高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食,钠,/,钾比值较高密切有关,老年人所占比例很高,中国大陆人群高血压控制率,(2002,年抽样调查资料,),Reynolds K, et al. J,Hypertens,2003;21:1273,百分比,(%),北部地区,南部地区,农村,城市,(a),(b),50.2,31.5,7.9,46.5,33.2,10.7,52.5,36.8,10.0,44.7,27.4,8.0,中国台湾地区人群高血压控制率,(2003,年抽样调查资料,),知晓率,治疗率,控制率,59%,79%,47%,64%,21%,29%,百分比,(%),CCB:,中国人群使用最多的降压药种类,ims,chpa,2007q2 mat,香港,大陆,台湾,钙拮抗剂治疗高血压的长处,老年和低肾素活性患者有较好降压疗效,高钠摄入不影响降压疗效,非甾体抗炎药不干扰降压作用,在嗜酒的患者有显著降压作用,适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者,抗动脉粥样硬化作用,强效降压,Clive,Rosendorff,et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“,ACEI/ARB/,利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和,CCB,存在较大的异质性,不同药物差异很大,”,2007AHA,高血压冠心病降压治疗的建议,-,不同,CCB,差别很大,长效,CCB,进入指南,的临床研究和循证证据,苯磺酸,氨氯地平,硝苯地平,控释片,非洛地平,缓释片,PUBMED,索引,文献数量,*,*,*,ESH/ESC,高血压指南,*检索关键词：分别用,amlodipine,、,nifedipine,gits,、,felodipine,extended release,在,PubMed,检索；检索日期：,2008,年,3,月,12,日,2529,238,136,40,处,8,处,11,处,苯磺酸,氨氯地平研究,硝苯地平,控释片研究,非洛地平,缓释片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平,临床研究高达,40,处,ESH/ESC,高血压指南,苯磺酸氨氯地平,:,不同的国家，共同的选择,应用比例,0.0%,20.0%,40.0%,60.0%,80.0%,100.0%,120.0%,美国,德国,法国,意大利,日本,韩国,苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,IMS 2007 Q4 MAT,4-3,、,ACEI,优先适应证：,2007,欧洲高血压指南,心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、,心肌梗死后、,糖尿病肾病、非糖尿病肾病、,颈动脉粥样硬化、,蛋白尿或微量蛋白尿、,心房颤动,和 代谢综合征等,4-4,、,ARB,优先适应证：,2007,欧洲高血压指南,1.,老年患者,2.,糖尿病,3.,肾功能不全,4.,脑卒中,5.,冠心病和心衰,6.,房颤,7.,代谢综合征,ACEI/,ARB,类药物的绝对禁忌证,妊娠,血管神经性水肿,高钾血症,双侧肾动脉狭窄,5,、如何选择最佳联合方案,:,噻嗪类利尿剂与,ACEI,，,噻嗪类利尿剂与,ARB,，,钙拮抗剂与,ACEI,，,钙拮抗剂与,ARB,，,钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，,-,受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。,ACCOMPLISH,研究,结论（,1,）,在研究进展到,60%,时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止,.,平均研究观察,30,个月后,总体血压控制率从,37%,增加到,80%,平均,SBP,从,145,下降到, 6,个月,533,608,- 75,0.88 (0.78 0.99)*,总体,880,934,- 54,0.95 (0.86 1.04),*p-value for interaction=0.042,38,次要终点,-,时间,不同时间段发生的事件总数,替米沙坦,N = 10,146,安慰剂,N = 10,186,差异,风险比,(95% CI),0 6,个月,474,433,+ 41,1.10 (0.97 1.26)*, 6,个月,893,1030,- 137,0.87 (0.80 0.95)*,总体,1367,1463,- 96,0.94 (0.87 1.01),*p-value for interaction=0.004,39,分析,入选过,早,:,中风发生到随机进入试验的天数的中位数为,15,天。治疗尚未显效，不良事件发生率高,(lag),。,6,个月后的明显获益,与以往,RAAS,阻滞剂试验的结果相一致。,2.5,年的,试验时间可能过短,。,在安慰剂,对照组不限制使用降压药物,，,两组间血压差,3.8/2.0mmHg,，未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。,需要进一步的试验：更长的试验时间和,/,或更显著的降压。,降压作用：,85-90%,降压外作用：,15-10%,降压外作用依赖降压作用,降压疗效依赖：,1,）降压幅度、基线血压、危险程度、并发,症及合并症，降压对象等。,2,）合适的药物：品种、剂量、用法、时程,、配伍，等。,降压达标是关键，全面防治为根本,关注血压,高效达标,降压,质量,降压的持久性,降压的平稳性,其他 .,控制动脉系统血压,降压效果,6,、如何,高质量,、高效率,降压,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,非洛地平缓释片,5mg,非洛地平缓释片,5mg +,低剂量的,ACEI,/,受体阻滞剂,非洛地平缓释片,10,mg +,低剂量的,ACE,I/,受体阻滞剂,非洛地平缓释片,10,mg +,高剂量的,ACE,I/,受体阻滞剂,非洛地平缓释片,10,mg +,高剂量的,ACE,I/,受体阻滞剂,+,低剂量其他降压药,/,利尿剂,*,*,*,*,* 如果未达到目标舒张压,HOT,：降压治疗方案,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,90,85,80,D,DBPmm Hg,mm Hg,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,-40,90,85,80,D,SBPmm Hg,mm Hg,全球病人,亚洲病人,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.01,p160/90mmHg,，根据研究者的判断可加用利尿剂或其他降压药物,刘力生、张宇清等,. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,FEVER,研究结果,(1),非洛地平,+,利尿剂组,SBP/DBP,比单用利尿剂组更加,降低,4/2mmHg,4mmHg,血压,(mmHg),70,90,110,130,150,收缩压,(SBP),舒张压,(DBP),非洛地平组,(n=4841),安慰剂组,(n=4870),2mmHg,刘力生、张宇清等,. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,FEVER,研究结果,(2),非洛地平与利尿剂联合用药可使,脑卒中,发生率比单用利尿剂组进一步,降低,27%,P=0.0019,27%,脑卒中发生率（,%,）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂组,n=4870,非洛地平组,(n=4841),刘力生、张宇清等,. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,FEVER,研究结果,(3),非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心脏事件及全因死亡的发生率,P0.01,P0.01,27%,事件发生率（,%,）,8,7,6,5,4,3,2,1,0,所有心血管事件,所有心脏事件,全因死亡,非洛地平组,(n=4841),安慰剂组,(n=4870),35%,P140mmHg,相比，,SBP,降至,140mmHg,时也推荐进行抗高血压治疗,自从,FEVER,研究显示，高血压患者随机接受活性药物治疗，其血压达到,138.1/82.3mmHg,，与安慰剂组（,141.6/83.9mmHg,）相比，可降低,28%,的卒中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于普通高血压人群推荐达到的目标血压,140/90mmHg,，则具有直接数据的支持,2005,年公布的中国非洛地平事件减少研究（,FEVER,）是第一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验,钙拮抗剂增添优先适应证,优先适应证,ESH/ESC,指南,2003,年,2007,年,老年单纯收缩期高血压,心绞痛,颈动脉粥样硬化,妊娠妇女,左室肥厚,黑人高血压,冠状动脉粥样硬化,Morning Peak Phenomena of HBP,高血压 “晨峰现象”,Time of day,Blood pressure (mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al, 1978;,Mancia,et al, 1983,1,Mulcahy et al.,Lancet,. 1988;2:755,759;,2,Taylor et al.,Am Heart J,. 1989;118:1098,1099;,3,Marler et al.,Stroke,. 1989;20:473,476;,4,Ogawa et al.,Circulation,. 1989;80:1617,1626;,Oshchepkova,et al.,Ter,Arkh,2000;72:47,51,猝死,1,急性心肌梗死,1,典型心绞痛,s,2,静息性心肌缺血,1,总缺血负荷,1,缺血性卒中,3,变异性心绞痛,(02:00-04:00),4,血小板聚集,5,7,、血压晨峰现象,06:00-12:00,与心血管并发症的高发时间一致,Morning peak crisis of BP & heart events,血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”,心肌缺血,myocardial ischemia,心肌梗死,myocardial infarction,心源性猝死,Cardiogenic,sudden death,中风,stroke,Elliott WJ,。,Am J,hypertens,2001;14:291S-295S,清晨,!,举例：用药配伍不当,病例摘要：,男，,56,岁，职员。高血压,15,年，最高血压,200/120 mmHg,，,正服用：复方降压片,1,片，,Qd,； 硝苯地平（心痛定）,10mg,Tid,；阿替洛尔（氨酰心安）,12.5 mg, Bid,；,血压忽高忽低，尤晨起时明显，在,160-150/100-90 mmHg,范围；,心超示左心室肥厚,: IVS,及,PW,均为,13 mm,， 空腹血糖,6.5,mmol,/L,，尿常规蛋白（,+,），吸烟,20,年，,20,支,/,日，大量饮酒。,诊断：,高血压,3,级、,极高危。,调整药物治疗：,阿司匹林,100 mg,，,Qd,；替米沙坦,80 mg,，,Qd,，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）,12.5 mg,，,Qd,；非络地平（康宝得维）,5mg Bid,2,周后大部分时间,BP130/80mmHg,左右，因晨峰仍控制不好（,150/86,），,加用氨氯地平,5 mg,Qn,，晚睡前服；,一周后将康宝得维减为,5 mg,Qd,早晨。,调整药物治疗：,3,周后血压在,120/80mmHg,左右，随访,1,年平稳。,同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖,5.6,mmol,/L,，尿常规蛋白（,-,），已戒烟、限酒。,病例分析与点评：,（,1,）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦,-,最长效的,ARB,和,CCB,、疗效,24,小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约,1%-2%,，还可激活,PPAR(30%),改善血糖、脂代谢。,近年，沙坦（,ARB,）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。,病例分析与点评：,（,2,）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。,但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，尤其对冠心病不利，,其效果不如,ACEI/ARB,与利尿剂或,ACEI/ARB,与氨氯地平,/,非络地平,合用。,前者,合用更激活交感神经和,/,或,RAAS,系统；而,后者,合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。,高质量降压：有效控制晨峰血压,苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它,CCB,硝苯地平,控释片,60mg QD,n=20,非洛地平,缓释片,10mg QD,n=15,清晨血压上升速度,(,mmHg/H),*,P0.05,vs,治疗前,*,*,SBP,DBP,硝苯地平,控释片,60mg QD,n=20,苯磺酸氨氯地平,10mg QDn=20,非洛地平,缓释片,10mg QD,n=15,Macchiarulo,C. et al.,Cur,Ther,Res,Clin,Exp,. 2001;62:236-253.,苯磺酸氨氯地平,10mg QDn=20,氨氯地平药代动力学半衰期长,血药浓度,达峰时间（小时）,血浆半衰期,（小时）,生物利用度,（,%,）,苯磺酸氨氯地平,6-12,35-50,64-80,硝苯地平,-,普通片,0.5,2,34-43,-,缓释片,2,7,34-43,-,控释片,6,23,34-43,非洛地平缓释片,2.5-5,11-16,20,卡托普利,0.5-1.5,2,70-75,依那普利,4,1,40,苯那普利,1.5,21,28-37,参考文献,: Mims Annual 1994.,产品资料,:Kaiser G et,al,. 1990,Ulm Eh,etal, 1982,Salveth,A, 1990,氨氯地平血药浓度,较硝苯地平控释片更平稳、持久,20,16,12,8,4,0,0,6,8,12,18,24,30,36,42,48,时间（小时）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,苯磺酸氨氯地平,血药浓度,(,ng,/ml),苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,硝苯地平,控释片,血药浓度,(,ng,/ml),参考文献：,Ueda S et al,1993.,氨氯地平预防冠心病事件优于硝苯地平控释片的可能机制,氨氯地平,不但和,L,型钙离子通道的,1,亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合,Reugg,UT,Wallnofer,A, Weir S,Cauvin,C: Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.,J,Cardiovasc,Pharmacol,1989; 14 (,Suppl,6): S49S58,氨氯地平,本身的分子长效作用,硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用,胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响,Jan A.,Staessen,et,al.,Hypertens,Res 2005; 28: 385407,高质量降压：有效控制晨峰血压,mmHg,治疗,12,周后清晨,4-9,点血压的改变,Radauceanu A, et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 2004(18): 483491,P=0.025,P=0.05,苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦,DBP,SBP,与其他,CCB,相比：不良反应更少发生,不良反应发生率,(%),NORVASC USPI,Adlat,CC USPI.PLENDIL (,felodipine,) USPI.,荟萃分析,:,ALLHAT(n,=24309)/ASCOT(n=19257),40,%,18,%,16,%,14,%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.,安慰剂,VS.,ACEI,VS.,ARB,VS.,利尿剂,/,受体阻滞剂,荟萃分析,:,PREVENT(n,=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低,(%),荟萃分析,:,ALLHAT(n,=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析,:,IDNT(n,=1146)/VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析,:,苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生,31,%,18,%,4,%,1,%,P=0.031,P=0.009,P=0.26,P=0.89,VS.,安慰剂,VS.,ACEI,VS.,ARB,VS.,利尿剂,/,受体阻滞剂,荟萃分析,:,PREVENT(n,=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低,(%),荟萃分析,:,IDNT(n,=1146)/,VALUE(n,=15245),荟萃分析,:,ALLHAT(n,=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析,:,ALLHAT(n,=18102)/,CAMELOT(n,=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析,:,苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,William J. Elliott,et al. Circulation 2006;113:2763-2772,荟萃分析,:,苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,冠心病的相对风险比,CCB,与对照药物收缩压差值,(mm Hg),ACTION,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,INVEST,CONVINCE,ASCOT,VALUE,Syst-Eur,Syst,-China,IDNT-,pbo,IDNT-,Irbe,-5 0 5,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,氨氯地平的降压优势,A,24小时持久降压,充分控制清晨高血压,降低心脑血管事件危险,B,平稳降压,不引起反射性交感神经,兴奋性增强,安全用于心衰患者,病例分析与点评：,（,3,）血压,难控制,，故,三联用药,。,请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为,2,药配伍；而国内的老复方制剂多数,4,药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。,因此，一般情况，我们可选,最新的、证据最多的、最合适的指南推荐用药,，并根据个性化特点配伍出新的复方。,病例分析与点评：,（,4,）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。,阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事件，但比其他,BB,和,/,或,ACEI/ARB,的疗效较差。,可参考英国高血压协会,2006,年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物？,病例分析与点评：,（,5,）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。,这尤其对中国的高血压患者更重要，据,2007,中国血脂指南，高血压,+,高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于,3,个危险因素。,故应该重视,血压与血脂同时达标,治疗。,病例分析与点评：,（,6,）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到了理想水平。,换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡,“五达标”,，即全面控制心血管病的多重危险因素。,CHD,防治战略,控制动脉硬化病,“,322,”,工程：,3,高：高血压、高血脂、,DM,2,病：心血管病、脑血管病,2,衰：心力衰竭、肾功不全,多学科、全社会、各阶层联盟,防、治、保、康一盘棋,转化：理论,-,实践，知识,-,行为，,科学,-,成果,谢谢,