MSC功能及应用间充质干细胞临床应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精选版课件ppt,*,间充质干细胞,功能及临床应用,1,精选版课件ppt,2,精选版课件ppt,间充质干细胞,简介,1#,3,精选版课件ppt,间充质干细胞,间充质干细胞（,mesenchymal stem cells,，,MSC,），来源于发育早期的中胚层，,1968,年,MSC,在骨髓中发现，后发现其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。,4,精选版课件ppt,BM-MSC,接种在珊瑚状羟基磷灰石微载体（,3,小时后的扫描电镜,500X,）,Tissue Eng 2002;8(6):911-920,5,精选版课件ppt,间 充 质 干 细 胞,没满,4X,长满,4X,6,精选版课件ppt,间 充 质 干 细 胞,贴壁生长,特定表面标志,阳性,(95,%),阴性,(2,%),CD105 CD45,CD73 CD34,CD90 CD14 or CD11b,CD79 or CD19,HLA-DR,多向分化潜能,体外分化能力,:,软骨，成骨，脂肪,The International Society For Cell Therapy,Cytotherapy, 8:315-317, 2006,鉴定标准（,最低,标准）：,7,精选版课件ppt,Annu Rev Pathol 2011;6457-478,8,精选版课件ppt,无处不在,MSC,脂肪,骨髓,脐带,脐带血,牙髓,外周血,胸腺,羊膜,9,精选版课件ppt,富含,MSC,的人体组织,图片来自网络,10,精选版课件ppt,年龄与骨髓,MSC,含量的变化,11,精选版课件ppt,研究的里程碑,安全,1,，,1995,年间充质干细胞首次应用于临床治疗，评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性。,12,精选版课件ppt,研究的里程碑,2,，,1999,年,science,发表文章，首次证明,MSC,的多向分化能力！,分化,13,精选版课件ppt,研究的里程碑,3,，,2002,年,Exp Hematol,和,blood,发表文章，首次证明,MSC,具有免疫抑制能力！,免疫调节,14,精选版课件ppt,研究的里程碑,4,，,2006,年国际细胞治疗协会（,ISCT,）颁布了间充质干细胞的定义（最低鉴定标准）。,统一的标准,15,精选版课件ppt,研究的里程碑,5,，,2012,年,Osiris,公司申报,MSC,作为药品上市得到加拿大,FDA,的批准，,MSC,的临床应用达到一个历史性高度！,MSC,药物,16,精选版课件ppt,1,，活性差、功能低的间充质干细胞（自体骨髓间充质干细胞）,2,，,脐血单个核细胞（,mononuclear cell,，不是,monocytes,）,冒充间充质干细胞（部分医院和企业）,3,，干细胞制剂里添加各种药物（激素）,4,，治疗方案没有经过优化,5,，各种忽悠的干细胞类型，比如：外周血干细胞（外周血含有少量的间充质干细胞，但目前无法扩增到临床所需的细胞数）、母乳干细胞（退一步说，即使母乳里含有干细胞，但经过胃酸和肠道消化，早就死翘翘了）、植物干细胞、心脏干细胞（专业上有心肌干细胞）等,负面消息（包括无效）的特点,17,精选版课件ppt,MSC,的新理解,Cell Immunol 2012;272(2):112-116,MSC,是机体免疫系统安全信号的来源！,18,精选版课件ppt,血液病,1994,年,Matzinger,提出“,danger model ”,核心：免疫系统只关心其是否受到损坏来启动免疫反应或诱导免疫耐受,受到损坏（,dangerous,）,活化,APC,活化,T-cell,未受到损坏（,not dangerous,）,诱导免疫耐受,signals,遗憾,：当时没有明确涉及,dangerous signals,和,safe signals,的定义和内涵。,Danger Model,19,精选版课件ppt,应用受限,2001,年,Matzinger,提出具体的“,dangerous signals”,Signals,Dangerous siganls,Safe signals,endogenous:,Hsp, DNA, RNA, TNF,CD40L,exogenous:,unmethylated CpG sequences in microbial,（,2001,年）,?,意义,：能够解释更多免疫学现象，成功地解释了坏死细胞为何能诱导免疫应答反应。,Danger Model,20,精选版课件ppt,应用受限,MSCs,是免疫系统“安全信号”的来源,acute phase,chronic phase,safe signals,self-MSCs,Cell Immunol,. 2012;272(2):112-6,MSC,在免疫中的作用,21,精选版课件ppt,思 考,22,精选版课件ppt,间充质干细胞,安全性评价,2#,23,精选版课件ppt,“成瘤性,/,致癌”的担忧和恐惧是,干细胞,临床应用的最大障碍！,担忧和恐惧的最早来源是胚胎干细胞的强致癌性，包括后来的,iPS,。,What about mesenchymal stem cell (,间充质干细胞,),？,Think about hemopoietic stem cell (,造血干细胞,),！,不是,所有,的干细胞都具有成瘤性,/,癌变！,24,精选版课件ppt,1,，间充质干细胞广泛存在于人体中，包括外周血、骨髓、脂肪、所有组织器官的基质（,Ann Med 2005;37(7):469-479,）。,如果间充质干细胞具有成瘤性，那么肿瘤一定伴随着每个人的完整人生！,2,，每次患者输血或造血干细胞移植（骨髓移植），都伴随着输入少量的间充质干细胞。,但从来没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现！,3,，间充质干细胞作为药品，已经在国外上市，那是否意味着安全性已经得到国外的认可？能否得到中国专家、医生、民众的认可？,值得反思的三点,25,精选版课件ppt,安全性评价,临床使用安全性报道,：,-,J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 2112-120,- Stem Cells Transl Med 2012;1(10):725-731,26,精选版课件ppt,安全性评价,临床使用安全性报道,：,- Stem Cells Dev 2013;22(24):3192-3202,- J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150,27,精选版课件ppt,安全性评价,临床使用安全性报道,：,8,个,随机对照,临床试验,（,RCTs,）,发现,MSC,治疗组和对照组的感染率没有差异，明确提出,MSC,治疗不会增加感染的风险,，,MSC,治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异,。,J Invasive Cardiol 18: 552556,；,Chin Med J (Engl) 117: 14431448,；,J Am Coll Cardiol 54: 22772286,；,Stem Cells 28: 10991106,；,Clin Pharmacol Ther 83: 723730,；,Leukemia 22: 593599,；,Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 34: 107110(Chinese),；,Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research 11: 12771279 (Chinese),28,精选版课件ppt,安全性评价,临床使用安全性报道,：,对目前大量的临床试验的文献进行分析,（,Meta-Analysis,）,，发现,MSC,输入治疗与,发烧,存在一定的关联性，而与其他文献所报道的不良反应没有必要的联系，认为,MSC,治疗是安全的,。,PLoS One 2012;7(10):e47559,29,精选版课件ppt,MSC,治疗软骨损伤，,41,个病人的,45,个关节软骨，最长观察,11,年,5,个月，没发现患者得肿瘤等副作用，证明了,MSC,的长期安全性！,J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150.,安全性评价,30,精选版课件ppt,风险控制,稳定性评价,生产工艺,31,精选版课件ppt,Array-CGH and cytogenetic analyses showed that BM-MSCs expanded in vitro did not show chromosomal abnormalities. Telomerase activity and hTERT transcripts were not expressed in any of the examined cultures and telomeres shortened during the culture period.,(Cancer Res 2007;67(19):9142-9149),P14,P18,稳定性评价,32,精选版课件ppt,稳定性评价,P30,Although hUC-MSCs with genomic alterations do not undergo malignant transformation, periodic genomic monitoring and donor management focusing on genomic stability are recommended before these cells are used for clinical applications.(Cell Death Dis 2013;4e950),33,精选版课件ppt,生产工艺管理要求,干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）,干细胞制剂的质量控制,明确提出要求：,“应制定干细胞采集、分离和干细胞（系）建立的标准操作及管理程序，并在,符合,GMP,要求,基础上严格执行。”,GMP,级车间,34,精选版课件ppt,欧盟,GMP,关键点,（,Cytotherapy 2015;17(2):128-139,）,35,精选版课件ppt,间充质干细胞,功能及应用,3#,36,精选版课件ppt,多向分化,免疫调节能力,消炎能力,促进器官特异性干细胞增殖,修复组织器官,软骨损伤,/,缺损、血管新生,GVHD,、自免肝、,RA,、,SLE,、移植排斥,各种炎症、脑水肿、溃疡性结肠炎,肝病、神经系统疾病、再障,心梗、中风,间充质干细胞,多重治疗机制，但有偏重！,37,精选版课件ppt,MSC,研究的差异性,Cell Cycle; 9(15): 2923-2924,38,精选版课件ppt,MSC,分泌的趋化受体（绿色）和趋化因子（蓝色）,Stem Cells 2008;26(9):2287-2299,MSC,具有很强的趋化性,39,精选版课件ppt,Cell Stem Cell 2009;5(1):54-63,MSC,在肺部滞留，激活,TSG-6,的高表达。,MSC,在肺部的清除和激活,40,精选版课件ppt,Control Nude NOD/SCID Nude Balb/c Balb/c,MSC,MSC,Fibroblast,Fibroblast,MSC,体内代谢,Zangi L , et al. Stem Cells 2009;27:2865-2874,天数,41,精选版课件ppt,Circulation 2005;,112(10):1451-1461,Cytotherapy 2015;,肺部没有损伤,肺部有损伤,42,精选版课件ppt,Circulation 2005;112(10):1451-1461,43,精选版课件ppt,脐带,MSC,和骨髓,MSC,（细胞因子表达）,Biology of Blood and Marrow Transplantation,13:1477-1486, 2007,我们的结果,: Haematologica,. 2006 ;91:1017-26,Cytokine,UC-MSC,BM-MSC,IL-6,+,+,LIF,+,+,IL-3,-,-,GM-CSF,+,-,G-CSF,+,-,SDF-1,+,+,M-CSF,+,+,VEGF,+,+,FLt-3,+,+,SCF,+,+,2,MG,+,+,44,精选版课件ppt,评价,MSC,的质量,45,精选版课件ppt,HGF,、,TGF-1,、,PGE2,、,IDO,RANTES,、,SDF-1,、,MIP-1,、,MCP-1,HGF,、,NGF,、,FGF-2,、,PDGF-AA,、,PDGF-BB,、,EGF,VEGF,165,、,FGF-2,、,EGF,、,PDGF-AA,、,PDGF-BB,、,HGF,、,FGF-2,VEGF,165,、,FGF-2,、,HGF,Stem Cells 2015;33(6):1878-1891,46,精选版课件ppt,空气洁净度,脐带,脂肪,骨髓,影响,MSC,的质量的因素,健康,患者,培养营养,年青,年老,活率越高越好,47,精选版课件ppt,概念的差异,临床研究：,clinical study,是以人体疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容。,临床试验：,clinical trial,指任何在人体（病人或健康志愿者）进行,药物的系统性研究,，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及,/,或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验,药物的疗效与安全性,。 临床试验一般分为,I,、,II,、,III,、,IV,期临床试验和,EAP,（,expanded access program,）临床试验。,48,精选版课件ppt,间充质干细胞,临床试验：全球（,554+115,项）,2015-11-1,搜索词,结果,49,精选版课件ppt,间充质干细胞,临床试验：中国（,109+9,项）,2015-11-1,搜索词,结果,50,精选版课件ppt,全球分布（区域）,51,精选版课件ppt,Up to 2015-11-01,MSC,的全球,clinicaltrials,项目,52,精选版课件ppt,完成临床试验发表文章的病种,GVHD,、肾移植,Crohns,病、,RA,急性心梗、心肌缺血、心衰,难治性心绞痛、扩张型心肌病,下肢缺血,再障、,GVHD,帕,-,罗二氏综合征,脊髓损伤、,MS,膝骨关节炎,软骨缺损,骨发育不全,支气管肺发育不全,COPD,53,精选版课件ppt,54,精选版课件ppt,间充质干细胞,美国,FDA,对间充质干细胞治疗的支持！,55,精选版课件ppt,间充质干细胞,国家,年份,公司,细胞来源,适应症,加拿大,FDA,2012,美国,Osiris,公司,骨髓,GVHD,韩国,FDA,2011,FCB-Pharmicell,公司,自体骨髓,急性心梗,韩国,FDA,2012,Medi-post,公司,脐带血,退行性关节炎和膝关节软骨损伤,韩国,FDA,2012,Cuepistem,公司,自体脂肪,复杂性,Crohn,病并发肛瘘,新西兰,FDA,2012,美国,Osiris,公司,骨髓,GVHD,瑞士,FDA,2012,美国,Osiris,公司,骨髓,GVHD,作为药品上市：,56,精选版课件ppt,慎用症：,严重,的,精神病史,，,目前病情仍未稳定,者；,肿瘤或癌症患者,（取决于使用目的）,；,高度过敏体质或有严重过敏,史,（产品的辅料）；,极,个别期望值过高，或者不,切合,实际,的,要求,者,；,间充质干细胞,57,精选版课件ppt,免疫性疾病,间充质干细胞,58,精选版课件ppt,World J Stem Cells 2014;6(5):526-539,59,精选版课件ppt,World J Stem Cells 2014;6(5):526-539,60,精选版课件ppt,The balance between these opposing pathways may serve to promote host defense on one hand and at the same time create a loop that prevents excessive tissue damage and promotes repair.(Cell Stem Cell 2013;13(4):392-402.),61,精选版课件ppt,不同来源的,MSC,的免疫功能比较,脐带,MSC,的免疫抑制功能优于健康人和,SLE,患者骨髓,MSC,，而且,MHC-I,类抗原表达量最低。,J Immunol 2014;193(9):4381-4390,62,精选版课件ppt,思 考,现在的免疫学认识是否足以解释,MSC,临床现象？,63,精选版课件ppt,MSC,免疫调节能力,aGVHD,组,MSC,治疗组,小鼠,GVHD,临床表现：,倦怠、纳差、消瘦、体重下降、,弓背、脱毛、腹泻等,64,精选版课件ppt,免疫重建,胸腺组织具有可塑性，可通过治疗阻止或恢复胸腺功能。,65,精选版课件ppt,我们证明间充质干细胞能促进胸腺的发育和免疫系统的重建！,Cell Mol Immunol 2014;11(3):275-284,66,精选版课件ppt,骨髓,MSC,治疗,GVHD,a phase II study. Lancet 2008;371(9624):1579-1586,67,精选版课件ppt,中国第一例,2006-9-26,造血干细胞移植治疗后，出现移植物抗宿主病（,GVHD,），表现为腹泻、皮疹瘙痒、肝脏损伤等，外周静脉输入间充质干细胞后，腹泻及皮疹消失、肝功能正常，血象显示造血干细胞正常造血。,脐带,MSC,治疗,GVHD,病例,1,68,精选版课件ppt,肝功能改善,12/12,（,100%,）,腹泻次数减少,5/6,（,83.3%,）,皮疹消退,12/12,（,100%,）,口干眼干,1/1,（,100%,）,血象改善,3/3,（,100%,）,道培医院治疗,12,例患者的情况,GVHD,的表现：,生存率,100%,69,精选版课件ppt,类风湿性关节炎（,RA,）,T,细胞介导的全身性自身免疫性疾病，由于病人免疫耐受机制的缺失，造成关节滑膜炎和关节损伤。,70,精选版课件ppt,患者，女性，,26,岁，类风湿病史,10,年。,症状：头昏,疲劳乏力、颈椎僵硬,双手指骨关节变形、肿胀，活动受限，胃肠功能也减退，食欲不振，精神萎靡。,08,年,8,月,5,日，进行,UC-MSC,移植治疗。第二天，手指明显消肿，其它关节肿胀也消退，全身症状明显减轻 ，胃肠功能逐渐恢复，精神状态良好，现在可正常工作。,MSC,治疗类风湿性关节炎,悲喜孕事,71,精选版课件ppt,MSC,治疗类风湿性关节炎,Stem Cells Dev 2013;22(24):3192-3202,治疗方案：,前三个月，每个月一次，,再隔,2-3,个月，第,4,次治疗。,72,精选版课件ppt,异体骨髓,MSC,治疗,Crohns,病,多中心、,II,临床研究,Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12(1):64-71,73,精选版课件ppt,脐带,MSC,治疗,SLE,40,名活动期,SLE,患者（死亡,3,例），,1x10,6,/kg,，在第,0,天和第,7,天各静脉注射一次。,没有对症组。,a multicenter clinical study. Arthritis Res Ther 2014;16(2):R79,74,精选版课件ppt,MSC,在肾移植中的应用,A Randomized Controlled Trial. JAMA 2012;307(11):1169-1177,肾移植,2,周后，外周静脉输入自体骨髓,MSC (12)x10,6,/kg,75,精选版课件ppt,间充质干细胞,组织器官损伤性疾病,76,精选版课件ppt,异体骨髓,MSC,治疗,COPD,（慢阻肺）,Quality of Life,？,每个月一次，连续,4,次，,1x10,8,MSC/,次。,Chest 2013;143(6):1590-1598,77,精选版课件ppt,自体骨髓,MSC,治疗多发性硬化症（,MS,）,an open-label pre-test: post-test study with blinded outcome assessments,10,名患者，,8,名健康者，治疗一次，,(1-2)x10,6,/kg,，观察,1,年。,Trials 2011;1262,78,精选版课件ppt,自体脂肪,MSC,治疗膝骨关节炎,1x10,8,AD-MSC,关节腔注射能有效改善膝盖关节功能，减少疼痛。,Stem Cells 2014;32(5):1254-1266,79,精选版课件ppt,异体骨髓,MSC,治疗心肌梗塞,随机、双盲临床研究：心肺功能明显改善，左心室射血分数明显提高。,没有统计再次心脏血管堵塞情况。,急性心梗再通后，外周静脉输入,(0.5-5)x10,6,/kg,的,MSC,，一次治疗。,J Am Coll Cardiol 2009;54(24):2277-2286,80,精选版课件ppt,脐带,MSC,治疗心肌梗塞,多中心,II,期研究：心肌活力明显增强，左心室射血分数明显提高。,没有统计再次心脏血管堵塞情况。,。,急性心梗再通后，冠脉介入注射,6x10,6,MSC,，一次治疗。,BMC Med 2015;13162,81,精选版课件ppt,自体骨髓,MSC,治疗慢性脊髓损伤,损伤局部介入注射,5x10,6,MSC,，一次治疗。,Stem Cell Res Ther 2014;5(6):126,82,精选版课件ppt,异体骨髓,MSC,治疗儿童骨发育不全,MSC,治疗后，促进骨骼生长和骨密度增加。,三个病人，没有对照组，没提及治疗方案。,Nat Med 1999;5(3):309-313,83,精选版课件ppt,骨髓,MSC,治疗心肌缺血,12,个月后，,6-minute walk test,31,个病人,MSC,细胞数为,(2-20)x10,7,/,人,治疗一次,经心内膜干细胞注射（,TESI,）,短期效果：提高生活质量，改善心脏功能。,JAMA 2012;308(22):2369-2379,84,精选版课件ppt,模型鼠,治疗组,正常鼠,MSC,治疗脑中风,脐带,MSC,治疗，缺血区的血管密度增加，提高缺血区的血供！,MCAO(,中脑动脉闭塞,) rat model,85,精选版课件ppt,患者，男性，,26,岁，突发大面积脑梗塞，全身瘫痪，知名专家诊断，“他们可能不能再坐起来了”。,07,年,12,月，,08,年,7,月,5,日两次输入患者儿子的脐带间充质干细胞，目前患者恢复了四肢的知觉，谈笑自若，,与正常人没有区别。,患者自行行走到医院进行第二次干细胞治疗。,MSC,治疗脑梗塞,86,精选版课件ppt,MSC,治疗糖尿病足,87,精选版课件ppt,田某某，女，,22,岁，因面部红斑，在当地医院诊断：系统性红斑狼疮，经激素冲击治疗无效，出现双侧股骨头坏死，此后患者出现头晕、疲乏，经第四军医大学附属医院诊断为再生障碍性贫血。,患者于,2010,年元月份入院检查，,血常规提示：,WBC 2.810,9,/L,，,Hb,：,76g/L,，,PLT 3110,9,/L,，,血沉,80mm/h,，,MR,提示双侧股骨头无菌性坏死。,MSC,治疗再障,88,精选版课件ppt,诊断：,1.,系统性红斑狼疮；,2.,慢性再生障碍性贫血,中度贫血；,3.,双侧股骨头无菌性坏死。,处理及效果：,经用间充质干细胞,810,7,静脉输注，,六周后,再次输注，复查血常规提示：,WBC 3.710,9,/L,，,Hb,：,90g/L,，,PLT 4510,9,/L,，血沉下降至,40mm/h,，腹部,B,超提示肝胆肾胰未见明显异常。,MR,提示双侧股骨头无菌性坏死，与原片对照无进展。,十二周后,第三次输注，全身静脉间充质干细胞,410,7,静脉输注，,双侧股骨头插管,（髂外动脉内旋支），分别给予,110,7,干细胞，局部酸困不适减轻，面部红斑消退，面色红润，半年后生化及血常规正常。,89,精选版课件ppt,任,xx,，男,76,岁，因患银屑病，经各方治疗效果不佳，长期服用甲氨蝶呤，,3,年前出现腹胀，下肢水肿，于,2010,年入院诊断为银屑病（红皮病型），肝硬化失代偿期 大量腹水，低蛋白血症，下肢水肿重度，经肝动脉插管注入间充质干细胞,110,8,/80ml,，术中无不良反应，,次日全身皮肤瘙痒停止，脱屑大幅减少，两月后患者皮肤呈局灶恢复,。,MSC,治疗银屑病并发肝硬化,90,精选版课件ppt,患者治疗前后体征改变记录,前,后,91,精选版课件ppt,朱,：女，,27,岁，,2008,年开始身体不适，,2010,年,3,月确诊为卵巢早衰。,去过多家三甲医院诊治，医生建议服用雌激素治疗，直至,50,岁。,2010,年,5,月开始服用雌激素。,2010,年,9,月，经朋友介绍，来医院进行间充质干细胞治疗。两周后潮热症状明显减轻，,1,个月后停用雌激素。到目前为止，应用干细胞治疗,3,次（,1,次,/,月）。建议治疗,6,次以上。,目前月经周期基本正常，各项指标恢复良好。,间充质干细胞治疗卵巢早衰,92,精选版课件ppt,治疗后骨密度增加大约,5.7%,治疗后骨密度增加大约,2%, ,BMD 0.5217g/cm,2,BMD 0.5309g/cm,2, ,BMD 0.5601g/cm,2,BMD 0.5918g/cm,2,松质骨,Mrs. Na (Female/78),密质骨,93,精选版课件ppt,MSC,治疗放射性肺损伤,MSC,尾静脉注射，治疗放射性肺损伤大鼠模型。,28,天后，组化染色提示,MSC,治疗减少肺部炎症渗出、减少肺纤维化的形成。,Cytotherapy 2015;17(5):560-570,94,精选版课件ppt,MSC,治疗放射性肺损伤,MSC,治疗放射性肺损伤，在于减少肺部炎症、减少肺上皮细胞的凋亡；减少促纤维化因子的表达，从而预防肺纤维化的形成。,Cytotherapy 2015;17(5):560-570,95,精选版课件ppt,MSC,治疗放射性肠损伤,Cell Death Dis 2013;4e685,96,精选版课件ppt,MSC,治疗肝病,在,clinicaltrials,登记注册的项目数,（,2015-11-1,）,97,精选版课件ppt,应用受限,MSCs,及其向肝细胞分化后的,肝细胞样细胞（,HLCs,）,的功能比较：,98,精选版课件ppt,MSCs,HLCs,免疫调节能力 减弱,分泌,HGF,减少,趋化能力 减弱,急性肝衰竭的疗效 减弱,MSCs,及其向肝细胞分化后的,肝细胞样细胞（,HLCs,）,的功能比较：,结论：直接用,MSCs,治疗急性肝衰竭的疗效优于分化后的,HLCs,。,Cytotherapy 2014;16(3):309-318.,99,精选版课件ppt,我国肝衰竭患者,2,年死亡率,1,，我国报道肝衰竭的病死率为,73.9%,，其中急性肝衰竭为,87.8%,、亚急性肝衰竭为,69.3%,、慢性肝衰竭为,66.5%,，凝血功能越差，病死率越高（临床肝胆病杂志,2009,25(5): 352-354,）；,2,，中山大学传染病医院（,3,附院）肝衰竭,2,年的死亡率到,50%,（和,MSCs,治疗组没差异）（,Peng, L., D. Y. Xie, et al. (2011). Hepatology 54(3): 820-828.,）。,3,，北京,302,医院肝衰竭,2,年的死亡率到,60%,，间充质干细胞（,MSCs,）治疗后降低到,30%,（,Shi, M., Z. Zhang, et al. (2012). Stem Cells Transl Med 1(10): 725-731,）。,100,精选版课件ppt,肝衰竭患者的选择,肝衰竭,肝移植,间充质干细胞,失败,成功,优先,101,精选版课件ppt,MSC,治疗肝病的多重机制,Stem Cell Res 2013;11(3):1348-1364,102,精选版课件ppt,1,#,文献,题目,:,Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes (Hepatology 2011;54(3):820-828),结论,:,短期内能改善肝功能，但长期没有效果。,治疗方案,:,骨髓来源的,MSC,，治疗,1,次，肝动脉介入，但没有细胞数。,间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析,P=0.715,临床大样本数据直接证明,自体骨髓,MSC,治疗肝衰竭,无效,！,103,精选版课件ppt,2,#,文献,题目,:,Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients,(Stem Cells Transl Med 2012;1(10):725-731. ),结论,:,间充质干细胞能改善肝功能，提高肝衰竭患者的生存率，减低,MELD,评分。,治疗方案,:,脐带来源的,MSC,治疗,3,次，每个月一次，外周静脉，,0.5x10,6,/kg,间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析,104,精选版课件ppt,3,#,文献,题目,:,Clinical therapeutic effects of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells transplantation in the treatment of end-stage liver disease,(Transplant Proc 2015;47(2):412-418),结论,:,在,24,周的观察期内，肝功能改善明显，但凝血功能没有改善。,治疗方案,:,脐帯来源的,MSC,，治疗一次，肝动脉介入，,3x10,7,/,每人,MELD Score: from 8.49 to 7.57,但是，本文没有提及肝衰竭患者的生存率！,间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析,105,精选版课件ppt,文献,MSC,来源,细胞数,治疗次数,输入途径,生存率,MELD,评分,1#,骨髓,-,1,次,肝动脉,介入,50%,没变化,2#,脐带,0.5x10,6,/kg,3,次,外周静脉,70%,下降,3#,脐带,3x10,7,/,每人,1,次,肝动脉,介入,-,没对照组,总结表：,体会,:,疗效与三方面密切相关：,治疗方案，,MSC,的来源，,适应症的选择,注,:,第二个文献所用的,MSC,是我公司提供的干细胞产品。,间充质干细胞治疗肝衰竭的文献分析,106,精选版课件ppt,2013,年以来的,4,名肝衰竭患者,107,精选版课件ppt,2013,年以来的,4,名肝衰竭患者,经过,6-8,次的,UC-MSC,治疗，,全部摆脱肝衰竭的病理状态，,凝血功能达不到诊断肝衰竭的标准！,108,精选版课件ppt,MSC,治疗肝衰竭,1#,2013-12-3,北京,302,医院肝硬化诊疗中心,治疗时间：,2013-8,至,2014-11,。,治疗方案：每个月一次，,每次,6x10,7,脐带,MSC,诊断：乙肝肝硬化（失代偿期）,肝衰竭（慢加急）,肝性脑病,食管胃底静脉曲张破裂大出血,脾切除术后,109,精选版课件ppt,肝硬化,&,肝衰竭,1#,时间,ALT/AST,（,U/L,）,白蛋白,（,g/L,）,总胆红素,（,umol/L,）,凝血酶原时间（,S,）,凝血酶原活动度,INR,B,超,2013-7-30,6/29,35.6,60.2,26.7,30%,2.52,肝硬化,（肝门静脉主干和左右支内,栓子,形成）,2013-8-11,12/39,36.5,40.7,19.8,47%,1.96,2014-1-12,35/77,43,19.4,15.5,62.7%,1.34,2014-6-17,23/37,32.7,35.2,14.9,78%,1.17,肝硬化,（肝门静脉主干和左右支内,栓子,形成）,2014-9-25,50/80,36.4,39,11.7,82%,1.06,肝脏弥漫性病变，无血栓,2014-11-2,29/46,37.9,26.3,11.5,93%,1.04,肝脏弥漫性病变，无血栓,正常值,0-40/0-50,40-55,3.4-20.5,11-15,80-120%,110,精选版课件ppt,肝病专业评分,1#,时间,Child-Pugh,MELD,2013-7-30,12,分（,C,级）,20,分,2014-6-17,9,分（,B,级）,11,分,2014-11-2,5,分（,A,级）,4,分,111,精选版课件ppt,MSC,治疗肝衰竭,2#,诊断：,1,，肝衰竭，慢加急,2,，肝硬化 失代偿期,3,，肝性脑病,4,，肺炎,5,，胆囊结石,112,精选版课件ppt,MSC,治疗肝衰竭,2#,检查项目,治疗前,2,次治疗后,4,次治疗后,6,次治疗后,谷丙,ALT,1586,61.7,41.3,42.5,谷草,AST,2753,104.2,65.1,66.9,总胆红素,44.4,32.7,14.7,24.1,白蛋白,27.4,36,28.5,31.6,凝血酶原时间,PT,21.1,16.2,16.4,15.9,国际标准化比值,INR,1.86,1.39,1.41,1.36,113,精选版课件ppt,MSC,治愈肝硬化的第一例,国内首次从人脐带中分离培养出间充质干细胞！,1,，影像学未发现肝硬化迹象；,2,，,HBV,病毒拷贝数阴性；,3,，,HBsAg,阴性；,4,，从,2009,年开始停止服用抗病毒药物,MSC,正规治疗,2,年（,2007-2009,年）：,而后每年约,1-3,次的频率,2007,年,2,月,1,日,第一次输入,MSC,114,精选版课件ppt,脐带,MSC,治疗,肝衰竭,的方案,1,，连续,8,次，每个月,1,次，每次,6,（,2,）袋（,1x10,7,/,袋）；,2,，外周静脉输入；,3,，常规治疗：抗病毒、输白蛋白、保肝利肝、利尿、抗生素（感染）,4,，凝血功能指标,INR2.5,，治疗效果不佳。,5,，肝癌慎用。,肝衰竭：,0.5-1,年,肝硬化：,2-4,年,肝硬化,：治疗方案：接上述肝衰竭的治疗，以后每季度治疗,1,次；,治疗方案：前,2,年，每两个月治疗一次；后,2,年，每个季度治疗,1,次。,115,精选版课件ppt,为何不主张自体骨髓,MSC,治疗？,衰老的,MSC,细胞质量,分化能力,再生能力,迁移能力,Ann N Y Acad Sci 2006;1067235-242,116,精选版课件ppt,为何不主张自体骨髓,MSC,治疗？,疾病,自体骨髓,MSC,的功能异常,参考文献,系统性红斑狼疮,生长缓慢，免疫调节能力下降，治疗无效,Lupus 2010;19(7):850-859,类风湿性关节炎,克隆形成能力减低和增殖速度减慢，,增殖能力、迁移能力、免疫抑制能力和表达分泌,VEGF,的量均有所下降,Ann Rheum Dis 2008;67(6):741-749,；,J Immunol Res 2015;2015284215,高剂量化疗,克隆形成能力减低和增殖速度减慢,Ann Hematol 2010;89(7):701-713,免疫,性血小板减少,症,细胞形态改变，胞体扁宽，免疫调节能力下降,Cytotherapy 2009:1-8,再障,免疫调节能力下降,Exp Hematol 2005;33(7):819-827,多发性骨髓瘤,免疫调节能力下降,Leukemia 2007;21(1):158-163,急性髓系白血病,细胞因子分泌量下降（,MCP-1,、,GM-CSF,、,IL-6,）,Blood Cancer J 2015;5e302,更重要的是：自体骨髓,MSC,只够治疗,1,次！,117,精选版课件ppt,思 考,我们该如何分析“,MSC,治疗无效”的文献报道及临床实际案例？,118,精选版课件ppt,间充质干细胞,中国的政策,4#,119,精选版课件ppt,间充质干细胞,临床试验：,中国食品药品监督管理总局（,CFDA,）批准,1,，,“骨髓原始间充质干细胞”,在,2004,年获得,SFDA,批准进入期临床试验，于,2006,年,4,月,21,日获得,SFDA,的期临床试验批件,。,2,，,“自体骨髓间充质干细胞注射液”,在,2005,年获得,SFDA,的临床试验批件进入期临床试验。,至今未见有完成,II,期临床试验的结果报道！,3,，,“间充质干细胞心梗注射液”,在,2006,年获得,SFDA,的临床试验批件进入期临床试验,，在,2013,年,12,月完成,I,期临床试验，,有效性评估达到,60%,以上,。,至今未见上述有完成,II,期临床试验的结果报道！,WHY,？,120,精选版课件ppt,No.1,中国干细胞政策始于第三类医疗技术,No.2,卫计委和,CDFA,在收紧，科技部在大力开展。国家十二五规划重点项目，干细胞医疗研究跃居生物医药首位。“,863”,、“,973”,和国家自然科学基金全部设有干细胞专项科研基金,No.3,2015,年,3,月，卫生部和国家食品药品监督管理局联合组织制定了征求意见稿,干细胞临床研究管理办法（试行）,和,干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）,）来进一步规范干细胞临床试验研究活动。预示着：,我国的干细胞产业将步入高速规范发展期,间充质干细胞,121,精选版课件ppt,干细胞临床研究管理方法,干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经,体外操作,后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。,第二条：,122,精选版课件ppt,干细胞临床研究管理方法,干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经,体外操作,后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。,第二条：,123,精选版课件ppt,干细胞临床研究管理方法,干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经,体外操作,后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。,第二条：,124,精选版课件ppt,Thanks!,125,精选版课件ppt,