遗传性肾癌综合征张洪宪

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syndrome,是一种相对罕见的常染色体显性遗传病，发病率,1/36000,主要表现包括肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤，视网膜成血管母细胞瘤，中枢神经系统成血管细胞瘤等,基因学研究,VHL,基因定位在常染色体,3p26-25,目前已被完全测序，并确认是存在于散发性和家族性肾透明细胞癌中的抑癌基因,该基因的丢失、突变和甲基化失活导致正常的,VHL,蛋白合成障碍，是导致,VHL,综合征的重要分子学基础,26 十一月 2024,8,该基因在,VHL,病家族成员中突变率几乎达,100%,散发的肾透明细胞癌患者中，,VHL,基因突变率为,46%,70%,肾脏其他病理类型肿瘤未发现,VHL,基因突变,VHL,综合征临床表现,26 十一月 2024,10,VHL,综合征诊断标准,（,1,）中枢神经系统或视网膜成血管细胞瘤家族病史，有一种成血管细胞瘤或内脏病变（如肾肿瘤、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤等）,（,2,）对于无明确家族遗传史的孤立病例，若患有两种或两种以上成血管母细胞瘤,或一种成血管母细胞瘤和一种内脏病变,类型,I,型不表现为肾上腺嗜铬细胞瘤，病变可累及中枢神经系统、肾脏、胰腺等,型伴发肾上腺嗜铬细胞瘤,A,型，不伴有肾癌,B,型，伴有肾癌,C,型，仅有肾上腺嗜铬细胞瘤表现,临床特点,一般情况下，病变是视网膜成血管母细胞瘤最早出现，然后是中枢神经系统血管母细胞瘤，而肾癌出现较晚,中枢神经系统血管母细胞瘤和肾脏透明细胞癌为该病最常见的致死原因,嗜铬细胞瘤，临床上多因出现高血压症状而发现,其他病变如胰腺囊肿、附睾或阔韧带乳头状囊腺瘤、肾囊肿,多无明显症状，一般预后良好,VHL,综合征是遗传性肾癌最常见的原因,肾癌也是,VHL,综合征主要的恶性肿瘤,与散发的肾癌相比并无特异性,肾癌占,VHL,综合征患者死亡原因的,50%,，发生率为,24,7,0%,加上肾囊肿，,VHL,综合征患者中肾脏病变的发生率可达到,60%,肾脏病变的平均年龄为,39,岁,(16,67),体积较小的肾脏肿瘤（,3cm,）恶性度低,VHL,综合征肾脏病变为多灶性,Walther,等对,VHL,综合征患者的肾脏标本进行研究，显微镜下观察，发现有的标本中存在,600,个肿瘤病灶和,1100,个囊肿病灶,随访研究表明由单纯囊肿变为肾癌的可能性很小,所以,VHL,综合征的单纯肾囊肿若没有症状一般无需特殊治疗,但是复杂的囊肿有可能包含肿瘤组织而逐渐生长，需要定期监测,散发的肾癌一样，,VHL,综合征肾癌缺乏早期临床症状，通常在很长时间内都没有任何表现,肾癌进展的病例可以表现为血尿，疼痛或肿块,肾癌病理类型基本是透明细胞癌亚型，肿瘤体积越小倾向恶性程度越低,与非,VHL,综合征肾癌相比，,VHL,综合征肾癌的发病年龄较早，通常表现为双侧多中心的实性和囊性的病变,治疗,VHL,综合征患者肾癌的预后与肿瘤的大小密切相关,对最大径超过,3cm,的肿瘤行肾部分切除术，这样可以减低肿瘤的转移的风险而且保留肾脏的功能,对于直径较小的肿瘤（,3cm,）可以选择密切观察,一项研究对肾脏肿瘤小于,3cm,的,108,例,VHL,综合征患者与肿瘤大于,3cm,的,73,例患者做比较,中位时间超过,5,年随访结果显示肿瘤小于,3cm,患者中无病例发生转移，而肿瘤大于,3cm,组,73,例患者中有,20,例发生转移（,27%,）,VHL,综合征肾癌常为双侧多发，肿瘤生长较慢，转移较晚，肾脏肿瘤平均每年增长,0.5cm,一般不建议对,VHL,综合征行肾根治性切除术，即使为单侧肾癌，也应尽量行保留肾单位的肿瘤切除手术，因为对侧肾脏也有再发生肾癌的可能,如果无法保留肾脏，可选择进行双侧肾根治性切除术，再透析或行肾移植术加服免疫抑制剂,当,VHL,患者接受肾移植以后，移植肾无发展为肾囊肿或肾癌的倾向,但长期服用免疫抑制剂是否增加,VHL,综合征其他系统肿瘤的发病率？,VHL,基因抑癌机制清楚，抑癌作用明显，而且,VHL,基因只有,3,个外显子，是基因治疗十分理想的目的基因,目前,VHL,基因治疗还处在体外研究动物实验阶段,VHL,基因治疗将为,VHL,综合征治疗开辟一个新的方向,随访,VHL,综合征合并肾癌的患者应每年复查一次,CT,或,MRI,如果最大肿瘤直径超过,3cm,，就应对所有肿瘤行肿瘤剜除术或肾部分切除术,有,VHL,家族病史的人，也应该每年复查一次,CT,对于无肿瘤的单纯囊肿，不推荐手术切除,遗传性乳头状肾细胞癌,指的是病人易于罹患肾乳头状细胞癌的状态,与,c-Met,原癌基因的突变有关，定位于染色体,7q31,常染色体显性遗传,临床表现,发病隐匿，多无明显临床表现,多为多灶性，双侧发病,影像学表现为乏血供的肿瘤，,CT,增强仅表现为轻度强化（增加,10-30HU,），,MRI,增强仅,15%,26 十一月 2024,25,治疗,通常选择肾部分切除术,术中仔细检查，防止遗漏病灶,遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌,A relatively new, rare and aggressive form of HRC syndrome,cutaneous leiomyomas,uterine leiomyomas,renal cell carcinoma,fumarate hydratase, a Krebs cycle enzyme,Genetics,Be mapped to a region on chromosome 1 (1q42.3-43),encodes for the HLRCC gene product, fumarate hydratase,an autosomal dominant pattern,the tumor suppressor function of the gene,Clinical features,the finding of severely symptomatic uterine fibroids among affected women within families,often requiring early hysterectomy due to difficulties from menometrorrhagia,89% of affected women underwent hysterectomy,44% before the age of 30,Isolated cases of uterine leiomyosarcomas,Cutaneous leiomyomas are common among affected individuals, though may be difficult to identify,Renal cancers with a prevalence estimated between 2 and 21%,papillary type 2 tumors,potentially misclassified as collecting duct tumors,More recently, detailed histologic description has led to more refined characterization of the pathologic features now termed HLRCC renal tumors,Management,Radiographic appearance of HLRCC tumors may appear partly cystic and poorly defined,Nephron-sparing surgery is less well established in this setting,Surgical intervention must be performed with care to ensure minimal handling of the tumor and complete wide resection, including lymph node dissection,Preoperative PET scans may prove beneficial in cases in which lymph node or nonlocalized disease is suspected,BirtHoggDube syndrome,The familial association of perifollicular dermatosis involving the face and trunk among three first-degree relatives was first described by Hornstein and Knickenberg in 1975,Two years later, Drs Birt, Hogg and Dube described clinical dermatologic findings involving 15 family members with similar skin nodules described as fibrofolliculomas纤维毛囊瘤, trichodiscomas毛盘状瘤 acrochordons,软垂疣,Genetics,autosomal dominant patterns of inheritance chromosome,The gene product, folliculin,is thought to be involved in regulation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway by acting through folliculin-interacting protein (FNIP-1) and 50-AMP-activated protein kinase,Clinical features,Classic triad of skin fibrofolliculomas,pulmonary cysts,renal tumors,renal tumors were discovered in 14- 34%.,Spontaneous pneumothoraces occurred in 23% :most common in younger family members (1,月血肌酐：,130 umol/L,左右,术后使用靶向治疗（多吉美）,3,个月,术后,3,个月,谢 谢,