ICU病人危重状态下的抗菌药应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ICU病人危重状态下的,抗菌药物应用,不充分的抗感染治疗和高死亡率相关,血流感染,NP/VAP,Ibrahim EH et al.,Chest.,2000;118:146-155.,Alvarez-,Lerma,F et al.,Intensive Care Med.,1996;22:387-394.,Rello,J et al.,Am J,Respir,Crit,Care Med.,1997;156:196-200.,1,2,3,ICU不充分抗感染治疗的原因,即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPD特性和病人情况也会导致。,这个我还要查查文献,抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性,Federico P et al.Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038,亲水性,-,内酰胺酶类,青霉素,头孢菌素,卡巴培南内,糖肽类，万古霉素,氨基糖甙类,分布容积有限,无法主动转运以通过从血浆透析膜,对细胞内致病菌无活性,通过肾脏代谢,亲脂性,大环内酯类,氟喹诺酮类,四环素类,氯霉素,利福平,利奈唑胺,分布容积大,可自由扩散以通过从血浆透析膜,对细胞内致病菌有活性,通常通过肝脏代谢,浓度,时间,0,24小时,12小时,浓度依赖性药物受影响较大,如万古霉素,MIC,AUC,时间 MIC,血浆峰浓度,时间依赖性药物受影响较小,如利奈唑胺,Pai AB et al.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 13,No 3(July),2006:pp 259-270,抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学,抗菌药,杀菌模式,抗生素后效应,PK/PD 评价参数,利奈唑胺,时间依赖性,轻中度,TMIC,万古霉素,浓度时间依赖性,持续较长,AUC,24,/MIC,万古霉素的目标 AUC/MIC,MIC,时间(h),浓度(g/mL),0,AUC/MIC,当 MIC增加时，AUC也随之增加以达到目标范围,对象,剂量,AUC/MIC,MIC=1,MIC=2,对70Kg的成年人静脉滴注,万古霉素1g q12h，谷浓度5-10mg/L,250,125,万古霉素2g q12h/1g q8h，谷浓度15-20mg/L,400,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,Moise PA et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.,治疗成功率(%),AUC/MIC345,AUC/MIC,345,(n=21),(n=32),治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC,24,/MIC 345时，疗效更佳,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.,治疗时间(天数),10,20,30,细菌培养阳性率(%),0,20,40,60,80,100,AUC,24,/MIC400(n=16),AUC,24,/MIC,400(n=18),治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC,24,/MIC 400时，细菌培养阳性率更低,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142,AUC,24,/MIC,(AUC=280mg.h/L),(AUC=192mg.h/L),MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位,随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低,一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数,随万古霉素MIC增加，其治疗成功率下降,JAC.2008;31:1-9,万古霉素MIC与死亡风险,JAC.2008;31:1-9,Vancomycin and Staphylococcus aureusAn Antibiotic Enters Obsolescence.CID 2007;44:1543,如何增加万古霉素的疗效？,有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MIC400，欲使达标机率95%100%，剂量需5670mg/kg/天,药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg,提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）,Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,胸水,大量输液,腹水,纵隔炎,水肿,术后引流,低蛋白血症,药物滥用,增加血流动力学的药物,烧伤,高动力综合征,白血病,低蛋白血症,肾功能障碍,透析,增加,增加,减少,抗生素稀析或流失,考虑增加剂量,抗生素肾排泄加快,考虑增加剂量,抗生素肾排泄减少,考虑减少剂量,危重病人,细胞外液改变,肾脏清除率,ICU病人的结构特点,年龄?,急性肾功能不全。,疾病,联合用药,支持治疗，CRRT。,这里我还要再查找一些资料，以说明ICU有肾功能不全（或潜在危险）的%,万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系,共入组96例患者,高谷浓度组（63例）,11例（12%）发生肾毒性*,低谷浓度组（22例）,无1例出现肾毒性,高谷浓度,(15-20ug/ml),(n=63),低谷浓度,(15ug/ml),(n=32),11例（12%）,0 例,肾毒性,发生率,（%）,Hidayat LK,et al,High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-Resistant,Staphylococcus aureus Infections.Arch Intern Med.2006;166:2138-2144,*肌酐较基础值增加50%或0.5mg/dl,万古霉素肾毒性的发生率随其血浆谷浓度上升而增加,Jeffres MN,Kollef MH et al.,Clin Ther.2007;29:11071115,21,33,66,肾毒性：,肌酐清除率减少25%,对肾功能不全的患者，应：,1.减少万古霉素的剂量,2.频繁监测血药浓度,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005,ATS/IDSA 治疗指南,万古霉素肾毒性限制其达到最佳AUC/MIC,万古霉素治疗医院获得性MRSA感染*,谷浓度15ug/ml,肾毒性,0%,15%,万古霉素单药治疗MRSA HAP,谷浓度15ug/ml,谷浓度,15ug/ml,肾毒性,30.2%,58.8%,万古霉素治疗标准剂量(4g/d),和高剂量(,4g/d)*,谷浓度 12.45.0ug/ml,谷浓度18.99.4ug/ml,肾毒性,10.9%,34.6,*,肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加50%以上,肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol),肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%,Hidayat LK et al.Arch Intem Med 2006;116:2138-2144,Lee-Such SC et al.2006 ICAAC.Abstract L-1298.,Jeffres MN et al.2006 ICAAC.Abstract K789.,Lodies TP et al.Antimicrob Agents Chemother.2008;52:1330-1336,肾功能不全患者用药无须调整剂量,无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，,老年患者,65岁,无须调整剂量,在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异,斯沃说明书。,斯沃安全用于肾功能不全的患者,斯沃用于透析患者时是否需要调整剂量？,血透,：30%的药物剂量可消除，建议在血透结束后给药,腹透,：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的MIC，建议无需调整剂量,陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！,斯沃用于持续性血滤患者,Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.,20,位无尿,ICU,患者（平均年龄,60.7 10.9,岁，平均体重,86.0 18.0 kg),斯沃,600mg q12H,静脉输注,CVVH,：,PSHF 1200,Baxter,Germany,或者,AV 400,Fresenius,Germany).,平均血流速度和滤过速度分别为：,186 15,mL,/min,和,40 8,mL,/min,总清除率较正常情况增加25%,当MIC=2ug/ml时，tMIC是93%的给药间隔时间，建议无需调整剂量,If MIC=4ug/ml时，tMIC是57%的给药间隔时间，建议剂量增加为600mg q8H,斯沃的MIC,90,=2ug/ml,Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-,dose pharmacokinetics of linezolid during,continuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob,Chemother,2005,;56:1729.,持续性血滤患者：斯沃600 q12H,Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.,其他对肾功能有威胁的因素,联合用药,低血容量等,陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面一点，但写不出来，还要麻烦您的。,