β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则医学ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑文本,第二级,第三级,第四级,第五级,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶,抑制剂合剂的组成原则,1,耐药,机制,外排泵机制,改变,靶位蛋白,产生,-,内酰胺酶,改变胞膜,通透性,革兰阴性菌主要耐药机制,-,产生,-,内酰胺酶,2,吕媛,等,.,中国临床药理学杂志,1998;14(1):53-57.,思考对策,作用机制,临床结果,方案,1,研发对,-,内酰胺酶稳定的抗生素,不被,-,内酰胺酶分解的抗生素,目前有耐革兰阴性菌产生的,-,内酰胺酶的头孢菌素和碳青霉烯类，,已发现可破坏该类抗生素的,-,内酰胺酶,方案,2,研发不耐酶,-,内酰胺类抗生素，与可阻止细菌酶合成的抗生素联用,应用抑制细菌核糖体蛋白质的合成的药物，如红霉素、氯霉素,虽然抑制细菌酶的合成,但是联用时存在抗菌作用方面与,-,内酰胺类抗生素,拮抗作用,方案,3,研发耐酶,-,内酰胺类抗生素，与不耐酶,-,内酰胺类抗生素联用,作用机制是一种抗生素起抑酶作用,另一种抗生素发挥抗菌作用,抑酶所需药物浓度很大,其协同抗菌作用尤对革兰阴性菌难于预测,方案,4,研发,-,内酰胺酶抑制剂,与细菌产生的,-,内酰胺酶结合,使之失活,目前主要临床应用有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗,-,内酰胺酶介导耐药的策略,3,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,Avibactamy,4,阿莫西林,/,克拉维酸,片、颗粒（,7:1,）,咀嚼片 （,2:1,）,胶囊 （,4:1,）,干混悬剂（,4:1,和,7:1,）,分散片 （,4:1;7:1,和,14:1,）,注射剂 （,5:1,）,头孢哌酮,/,舒巴坦（,1:1;,2:1,）,哌拉西林,/,他唑巴坦（,8:1;,4:1,）,氨苄西林,/,舒巴坦（,2:1,）,阿莫西林舒巴坦片、胶囊,头孢他啶他唑巴坦（,5:1,，,8:1,）,阿莫西林舒巴坦（,2:1,）,头孢哌酮他唑巴坦（,8:1,）,哌拉西林舒巴坦（,4:1,；,2:1,）,头孢曲松他唑巴坦,头孢噻肟舒巴坦,替卡西林,/,克拉维酸,15:1,）,美洛西林舒巴坦（,4:1,）,盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药,目前国内已上市的酶抑制剂合剂,5,组合,+,配比,6,颜青,.,中国临床药理学杂志,.2007;16(4):259-261,-,内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位,-,内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度,组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学,组方中两药在药动学特征方面具关联性,充分考虑两药的,PK,PD,特性,充分考虑组方后合剂的有效性和安全性,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂组成原则,7,基本组成原则（,1,）,Lagac-Wiens et al,Core Evidence 2014:9,-,内酰胺类抗生素本身的,抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位,-,内酰胺类已在临床广泛应用,细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效,细菌耐药机制主要由于产生,-,内酰胺酶（产,ESBLs,细菌）,组方,中,-,内酰胺酶抑制剂有效抑制该,-,内酰胺酶,组合后,恢复,-,内酰胺类对产,-,内酰胺酶细菌的抗菌活性,8,头孢他啶,/Avibactamy,体外药效学结果,9,哌拉西林,/,他唑巴坦,PD,模型,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of,E.coli,with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam(Tazo)to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin(Pip),EMA workshop 25-26 Oct 2012,10,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of,E.coli,with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam(Tazo)to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin(Pip),EMA workshop 25-26 Oct 2012,哌拉西林,/,他唑巴坦,PD,模型,11,基本组成原则（,2,）,-,内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,保护,-,内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解,对多数质粒介导的和部分染色体介导的,-,内酰胺酶有较强抑制作用,抗菌作用主要取决于其中,-,内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性,除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用,酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产,-,内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性,12,头孢哌酮钠,/,舒巴坦钠体外抗菌活性评价,陈吉生,中国现代药物应用,2007;1(5):6,合剂对铜绿、金葡,大肠,(,标准菌或床分离菌株,),的,MIC,和,MBC,优于单药,相同头孢哌酮的剂量下,增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强,1:1,的配比对上述,3,种细菌其体外抗菌活性最强,13,按照舒巴坦计算,MIC,分布,International Journal of Antimicrobial Agents 41(2013)393 401,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,14,新配比组方：,配伍比例合理、科学,必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要,临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较,在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）,急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性,有效性或安全性上具有临床价值的明显优势,和,/,或新配比合剂有特殊适应证范围等,基本组成原则（,3,）,15,合理配比能发挥最佳抗菌作用,哌拉西林单药,哌拉西林他唑巴坦,（,8,：,1,）,哌拉西林他唑巴坦,（,4,：,1,）,哌拉西林,/,他唑巴坦的比例由,8:1,变为,4:1,时,可显著提高哌拉西林的酶稳定性,4:1,的配比优于,8:1,哌拉西林相对水解率,(%),李耘,等,.,中国临床药理学杂志,.,中国临床药理学杂志,1998;14(2):113-120,16,PK/PD,参数,选择不同阿莫西林,/,克拉维酸配比,JAC2004,53,Suppl.S1,i3i20,17,两药组合,PK,特征基本吻合,T,1/2,相近和分布特点基本相似,两药无相互作用,基本组成原则（,4,）,18,头孢哌酮钠,/,舒巴坦钠,PK,特性,M.Akova,；,Clinical Microbiology and Infection,2008,；,14,Supplement 1,19,-,内酰胺酶抑制剂合剂,PK,参数,药物,剂量（,g,）,血峰浓度（,g/ml,）,清除半衰期（,h,）,蛋白结合率（,%,）,尿排出率（,%,）,氨苄西林,/,舒巴坦,2/1,109-150/,48-88,0.75/1,21/23,75-85/,75-85(8h),哌拉西林,/,他唑巴坦,4/0.5,298/34,0.7-1.2/,0.7-1.2,30/30,69/80,替卡西林,/,克拉维酸,3/0.1,330/8,1.1/1.1,45/25,60-70/,35-45,阿莫西林,/,克拉维酸,2/1,42.6/-,1.3/1,18/25,60/50(8h),头孢哌酮,/,舒巴坦,1/1,88-109/,34-40,1.18/1,87/40,25/84,1.Linda A Miller,et al.-Lactamase-inbihitor combinations in the 21,st,century:current agents and new developments.Current Opinion in Pharmacology.2001;1:451-458.,20,PK/PD,特性：时间依赖性,PK/PD,参数,:%T,MIC,PK,PD,制定抗菌给药方案,两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果,对于,MDR,、,XDR,细菌,%T,MIC,值,不同,MIC,值,基本组成原则（,5,）,21,(1:1)2g q6h,（最大剂量）,MIC,%TMIC,*,64,17,32,46,16,74,8,102,4,131,2,159,1,187,0.5,216,（,2:1)3g q6h,（最大剂量）,MIC,%TMIC,*,64,43,32,70,16,96,8,123,4,150,2,176,1,203,0.5,230,*,基于舒普深药代动力学参数计算。,2.,舒普深,1.5g,说明书；,3.REITBERG DP,MARBLE DA,SCHULTZ RW,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,1988,p.503-509,；,5.REITBERG DP,WHALL TJ,CHUNG M,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46,(2:1)3g q12h,MIC,%TMIC,*,64,22,32,35,16,48,8,62,4,75,2,88,1,102,0.5,115,(1:1)2g q12h,MIC,%TMIC,*,64,9,32,23,16,37,8,51,4,65,2,80,1,94,0.5,108,头孢哌酮,/,舒巴坦不同配比,%TMIC,比较,（头孢哌酮）,22,头孢哌酮,/,舒巴坦,(2:1)3,种给药方案对非发酵菌不同,MIC,值时,%TMIC,（头孢哌酮）,给药方案,MIC(mg/L),4,8,16,32,64,3gq8h,(1.5h),100,100,100,65,9,3gq8h,(2h),100,100,100,57,15,3gq6h,(2h),100,100,100,71,22,3gq12h,(2h),100,96,66,35,4,23,两药联合后有效性和安全性,两药联合应用后不良反应无明显增加,基本组成原则（,6,）,24,阿莫西林,/,克拉维酸临床有效性安全评价,流感：,阿莫,/,克拉（,45/6.4 mg/kg/d,，,q12h.,vs,阿奇（,10 mg/kg/day,阿莫,5 mg/kg/d,，,2-5d,细菌清除率,4-5d;,临床有效率,12-14d,增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用剂量,两种配比安全性结果相似,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2004),53,Suppl.S1,i3i20,25,头孢哌酮,/,舒巴坦,(2:1)3,种给药方案对非发酵菌不同,MIC,值时,%TMIC,（头孢哌酮）,病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌,54,例,鲍曼：疗程,11.24.6,天，,临床治愈率为,79.3%,（,23/29,）；微生物学治愈率为,69.0%,（,20/29,）,铜绿：疗程,11.74.5,天，临床治愈率为,68.2%,（,15/22,）；微生物学治愈率为,19.0%,（,4/21,），,混合感染：临床治愈率：,2/3,；微生物学治愈率：其中,2,例铜绿未清除,治愈率提高，,本研究,79.3%,，,文献报道,40%60%,26,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗,-,内酰胺酶介导耐药的策略,主要优点是恢复,-,内酰胺类药物的疗效和安全性,体内外研究结果显示克服耐药机制后能恢复,-,内酰胺类药物抗菌活性，增强抗菌活性,主要针对治疗耐药菌（,MDR,）引起的感染,最佳的组合和配比，体内达到最