抗菌药物的应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level0,抗菌药物的应用,中南大学湘雅二医院内科教研室 诸兰艳,抗生素（,antibiotics）,对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。,具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物。,用化学方法合成的微生物产物仿制品。,在微生物产物母核结构中加入不同侧链形成的半合成抗生素。,注意：全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素,抑菌剂,：凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如磺胺类、四环素类等。,杀菌剂,：凡有杀灭微生物能力药物。如,青霉素类 、氨基糖苷类等。,最低抑菌浓度（,MIC）,：,是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指体内外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。,最低杀菌浓度（,MBC）,：,能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。,抗生素（,antibiotics）,抗菌药物（,antibacterial agents）,具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类、异烟肼等化学药物。,抗菌谱：,药物抑制或杀灭病原微生物的范围。,抗菌活性：,指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。,抗菌药物应用的基本原则,及早确立感染性疾病的病原诊断,熟悉抗菌药物的适应证，抗菌活性，药效学（,PD），,药动学（,PK）,和不良反应,个体化用药（生理、病理、免疫状态）:老人，孕妇，肾功能不全，肝功能受损，体重,严格控制或尽量避免预防用抗菌素，局部用抗菌素，病毒感染或发热原因不明，指征不明的联合使用抗菌素药物,（一） 抗菌药物的分类及简介,1,-,内酰胺类抗生素,2 氨基糖苷类抗生素,3 大环内酯类抗生素,4 氯霉素类,5,四环素类,6,作用于,G,+,菌的其它抗菌素：林可霉素和克林霉素，万古霉素，糖肽类等,7,作用于,G,-,菌的其它抗菌素：多粘菌素，磷霉素，利福平,8,喹诺酮类抗菌药,9,抗真菌药物,1.,-,内酰胺类抗生素,结构上均含,-,内酰胺环,(1)青霉素类,(2)头孢菌素类,(3)头霉素类,(4)碳青霉烯类,(5)单环,-,内酰胺类,(6)与,-,内酰胺酶抑制剂的合剂,青霉素类,青霉素,G,及口服青霉素,V,钾片,耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（,MRSA）,对本品耐药。,广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗,G,-,杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。,头孢菌素类（一）,第一代头孢菌素对,G,+,球菌作用强，,炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对,G,-,菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。,代表药物,:,头孢唑啉和头孢拉定。,头孢菌素类（二）,第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等,G,-,菌,，,对,G,+,球菌略逊于第一代,，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。,代表药物,：头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安,后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,头孢菌素类（三）,第三代头孢菌素对,-,内酰胺酶更稳定，抗,G,-,菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。,头孢噻肟及头孢唑肟抗菌谱广(,G,+,G,-,)。,头孢曲松具有长效、广谱(,G,+,G,-,)、,低毒的特点。,头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。,头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他,G,-,杆菌亦有高效，对多种,-,内酰胺酶甚为稳定。,头孢菌素类（四）,第四代头孢菌素对各种,-,内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。,头孢匹罗(,cefpirome）,对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的,G,-,菌的作用优于头孢他啶,头孢吡肟(,cefepime）,则对,G,+,球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。,头霉素类,化学结构及抗菌活性与二代头孢菌素相仿，但对产,ESBLs,的,G,-,菌敏感,对厌氧菌活性好,头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强,头孢美唑对一般,G,+,及,G,-,菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似,头孢替坦对需氧（尤其是,G,-,菌）及厌氧菌均有活力,拉氧头孢的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍,碳青霉稀类,亚胺培南 美罗培南 厄他培南,商品名,泰能 美平 克倍能,G,+,1+ 1+2+ 2+3+,肠杆菌科,3+ 4+ 3+4+,绿脓杆菌 2+3+ 3+ 2+,厌氧菌 3+ 3+ 3+,中枢毒性 2+ ？ ？,PK/PD 2+ 1+,诱导耐药 1+ 2+,单环,-,内酰胺类,氨曲南（,aztreonam）,对,G,-,需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对,G,+,球菌和厌氧菌几乎无活力。,与,-,内酰胺酶抑制剂的合剂,-,内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的,-,内酰胺酶行自杀性结合，从而保护,-,内酰胺环。,舒巴坦与,-,内酰胺类有协同抗菌作用,，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。,他唑巴坦的抑酶作用最优,，可使耐哌拉西林对,G,-,杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。阿莫西林-克拉维酸(安美汀）、替卡西林-克拉维酸(特美汀）、氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦(舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）,2.氨基糖苷类抗生素,抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧,G,-,杆菌具有良好活性,，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，,具有抗生素后效应（,PAE）,。,庆大霉素、阿米卡星,、,奈替米星,、,福提米星,、,小诺米星等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆,菌、绿脓杆菌在内的,G,-,菌活力强。大观霉素,对淋球菌有高度活性。,3.大环内酯类抗生素,抗菌谱主要为需氧,G,+,、G,-,球菌及厌氧球菌，对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。,罗红霉素在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，,15,元环的阿奇霉素：对流感杆菌等,G,-,杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。,14,元环的克拉霉素：,4.,氯霉素,广谱：对,G,-,杆菌活性较强，对厌氧菌有一定的作用。,指征：颅脑感染、恙虫病、伤寒、眼科。,不良反应：骨髓抑制、再碍、灰婴综合征、肝损害、神经炎、胃肠症状。,5.,四环素类,广谱,：金葡、链球、肠道杆菌、 衣原体、支原体、立克次氏体、伤寒、恙虫病、霍乱、布鲁菌病,常用药：,四环素、强力霉素,不良反应：,胃肠症状，肝毒性大，肾素性低， 过敏，牙齿骨髓,替加环素,是,甘氨酰四环素类，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性,6.,作用于,G,+,菌,-,林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗,G,+,球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效,。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，长期用可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎,6.,作用于,G,+,-,多肽类抗生素,属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。,万古霉素和去甲万古霉素：对,G,+,球、杆菌包括,MRSA、,耐甲氧西林表皮葡萄球菌（,MRSE）,和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎,替考拉宁：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率,比万古霉素低。,斯沃（利奈唑胺,),：,人工合成的唑烷酮类抗生素,非选择性的单胺氧化酶抑制剂。,用于治疗革兰阳性,(G+),球菌引起的感染,包括由,MRSA,引起的疑似或确诊院内获得性肺炎,(HAP),、社区获得性肺炎,(CAP),、复杂性皮肤或皮肤软组织感染,(SSTI),以及耐万古霉素肠球菌,(VRE),感染。,用法：,600mg,每,12,小时,1,次,7.,作用于,G,-,-,多粘菌素,多粘菌素,B,及多粘菌素,E,对,G,-,杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，毒性较大,7.,作用于,G,-,-,磷霉素,广谱：,葡球，大肠杆菌等肠杆菌科，链球,易产生耐药：,与,内酰胺类、氨基糖甙类合用,用法：,静滴,23,g/ g8h,口服：,0.51g qid,不良反应：,胃肠反应常见，皮诊，,SGPT,，,嗜酸性粒细胞,7.,作用于,G,-,-,利福霉素类,抗菌谱：,G,+,球菌，结核菌等,常用药：利福平，利福定，利福喷丁,易耐药：宜联合用药,适应证：结核、非典型分枝杆菌、,MRSA,。,8.,喹诺酮类抗菌药（一）,氟喹诺酮类对,G,-,杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，对,G,+,球菌也有一定活力，一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、衣原体和军团菌也有良效。,组织穿透力强，体液和细胞内浓度高。,近45年来细菌耐药率日渐增高，尤以大肠杆菌、,MRSA,和,绿脓杆菌为著。,8.,喹诺酮类抗菌药（二）,环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星,生物利用度好,（85%以上）；,氟罗沙星、氧氟沙星,血药峰浓度,最高；,环丙沙星,对,G,-,杆菌的体外抗菌活性最强；,左旋氧氟沙星,则对,G,+,球菌活性相对最强；,呼吸氟喹诺酮类,莫西沙星，加替沙星对,G,+,球,菌活性相对更强,磺胺和,TMP,广谱、易耐药、过敏率高、肾毒性,用于呼吸系统、泌尿系统感染,特别应用指征：卡氏肺囊虫、奴卡菌属、李斯德杆菌,硝唑类,-,甲硝唑（灭滴灵）、替硝唑,抗菌谱：厌氧菌、滴虫、阿米巴,应用指征：厌氧菌感染（腹腔、盆腔、口腔、化脓性炎症）滴虫、阿米巴、伪膜性肠炎,不良反应：消化道症状、皮敏、神经系统症状，血液系统,9.,抗真菌药物（一）,多稀类：,两性霉素,B,是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素,B,脂质体。,三唑类：,氟康唑,对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌、光滑、,克柔无效，药代动力学特性好，体内活性显著,优于体外；,9.,抗真菌药物（二）,伊曲康唑、氟立康唑,口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24,h，,毒副作用小,嘧啶类,：,5-氟胞嘧啶,可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，常与两性霉素,B,或氟康唑联用。,棘白菌素类,：,卡泊芬净,为强的广谱抗真菌药，副作用少。,（二）合理的给药方案和疗程,合理的剂量及疗程,合理的静脉给药浓度,合理的给药次数,合理的给药途径,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素、细菌、人体,PK / PD,的概念,PK：Pharmacokinetics,药代动力学,PD：Pharmacodynamics,药效学,抗菌药物的药代动力学（,PK）,抗菌药物的药代动力学是,研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程,及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。,抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,抗菌药物药效学（,PD）,37,最低抑菌浓度（,MIC,）,和最低杀菌浓度（,MBC,）,用于比较不同药物的药效强度。,MBC,/,MIC,值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。,抗生素后效应（,PAE）,是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。,PAE,的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,PAE,的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。,MPC-,防细菌变异浓度,抗生素,PK/PD,综合参数,40,抗生素药代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：,浓度依赖性,：,抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关,时间依赖性,：,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加,与时间有关但半衰期或,PAE,较长,浓度依赖性抗菌药,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素,B,用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的参数主要有：,AUC/MIC(AUIC)：,氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对,G,-,杆菌的,AUIC,应至少125，对,G,+,球菌至少30,Cmax,/MIC：,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物8-10之间，临床才能达到较高有效率,抗菌治疗失败的常见原因,诊断是否有误,细菌对所选抗生素耐药或病灶不能达到有效浓度,过分相信细菌培养结果，特别是痰培养污染可能性很大,感染病灶引流不畅,病人免疫功能低下或有严重基础疾病,二重感染、混合感染或继发感染,谢谢,