中药注射剂质量评价和质量控制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,罗国安,清华大学中药现代化研究中心,中药注射剂质量评价和质量控制,中药注射剂的发展现状,中药注射剂是中药各品种中起效最快、疗效明显，符合中医药理论，具有自主创新特色的中药现代制剂之一,中药注射剂具有长期临床实践，对存在的具体问题应进行实事求是的全面分析,中药注射剂行业应注重提高科技含量，实现保护先进，促进中药行业健康发展,中药注射液现状,中药注射液的优势,药物不良反应,药物不良反应,系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。,药品不良反应是药品本身的一种属性。中药注射剂发生药品不良反应是不可避免的，任何药物都有不良反应，这是中药或西药都存在的现象。,中药不良反应,不良反应分类：,副作用,毒性反应,变态反应,后遗效应,继发效应,特异质反应,“三致”（致癌,、,致畸,、,致突变,）,作用。,根据北京市药品不良反应发生情况的统计：,2007,年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占,86.7%,，中成药占,11.9%,，生物制药占,1.4%,。,2008,年，在药品不良反应统计中，化学药品占,86.1%,，中成药占,13.2%,，生物制药占,0.74%,。,从数据上看，中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。,中药注射液不良反应,据国家药品不良反应监测中心统计，在收到的药品不良反应病例报告中，,中药注射剂的不良反应事件病例报告,占,中药不良反应病例,报告的,72.64%,，其中,严重不良反应事件报告,占,中药严重病例,报告的,76.57%,。,注射剂,其他剂型,严重不良反应,其他,中药不良反应统计,中药注射液不良反应原因探析,中药注射液,不良反应原因,药物固有属性,特异性体质,临床用药不当,临床医生乱用,临床医生滥用,中,西药联用,临床用药不当,中药注射剂是在中医理论指导下研发的产品，在一定程度上保留了中药的特性，临床需要按照中医辨治规律才能获得较好效果。,中药注射剂使用情况调查表明，临床,80%,以上的中成药由不具备中医系统理论知识的医生开出。,不问轻重虚实，不问寒热温凉，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射剂”，此类现象很常见,。,中,西药联用,中药自身有其严格的配伍禁忌，这对中药注射液也有指导意义，如清开灵注射液，目前已确认不能与硫酸庆大霉素、青霉素,G,钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用。,河南一名患者在使用了清开灵注射液后死亡。看了患者的用药情况才发现问题，患者自感感冒后在两个半小时之内，通过打点滴，医生对其使用了包括清开灵、头孢、病毒灵、胰岛素等十几种药物，是联合用药不当导致死亡。较为讽刺的是，该患者为医院的副院长，处方还是自己开的。,中,西药联用,双黄连注射液与复方葡萄糖注射液联合用药后，使双黄连中的黄芩苷、连翘苷含量明显降低,双黄连注射液与诺氟沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀产生,双黄连注射液与硫酸妥布霉素、硫酸庆大霉素混合后立即浑浊，产生白色沉淀。,2009,年在青海出现的双黄连注射液致死事件，患者只是得了感冒，医院先是对其使用了头孢、林可霉素等多种抗生素，最后使用双黄连注射液，导致病人死亡。,中药注射液研究现状,研究,现状,基础,研究,不充分,辅料研究欠缺,成品质量标准研究不完善,生产过程,质量监控滞后,国家相关标准、法规不健全,制备工艺的,合理性有待考察,相应对策,原料基础研究：,1.,固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等,2.,中药饮片生产企业、炮制方法、炮制条件相对固定,3.,建立可控性强的原料质量标准,辅料研究：,1.,固定辅料种类、用量,2.,固定生产企业,3.,制定合理的药用辅料标准,4.,研究辅料质量标准及相关毒副作用,相应对策,成品质量标准研究：,1.,建立中药注射液指纹图谱,2.,建立原料,-,中间体指纹图谱,3.,进行成分分析及其定量方法,4.,建立合理的检测项目,5.,建立与安全性相关成份的含量测定方法,相应对策,制备工艺：,1.,考察工艺规程的合理性,2.,严格按照工艺规程及质控要求生产,3.,工艺中所用辅料应固定来源,4.,设置监控点控制过程污染情况,5.,规定除热原的方法与条件,6.,明确除大分子杂质的方法和条件,7.,严格执行,GMP,8.,完善灭菌工艺,相应对策,生产过程质量监控：,目前中药注射液生产过程缺乏监控，对于出现问题的成品批次只能采取溯源追查的方法，这既影响了生产的进度，也加大了寻求原因的难度。,过程分析技术（,PAT,）是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。,建议中药注射液生产厂家采用,PAT,技术。,相应对策,健全国家相关标准：,1.,制定完备完善的行业标准,2.,规范中药品种质量,2.,加强物质基础研究,3.,规范原辅料市场管理,4.,加强临床医生培训,5.,注重相应科普知识宣传,实施现代中药质控体系,打造“放心”中药品牌,具有,自主知识产权,的,现代中药质量标准化体系,全程,化控制,全面,性控制,智能,化控制,药材,最优化调配,中间品,过程监控,终产品,全面检测,整体,指纹图谱,重金属农药,残留,其它检查指标,多指标成分,定量,“,质量,参数”控制,自动化,实时控制,网络化,远程控制,近红外,在线,检测,指导,和,监控,中药生产,全过程,提高中药质量稳定性、安全性,从离线指纹图谱发展到在线质量分析和控制技术,中药现代质量标准体系,药材,饮片,提取物,制剂（成品）,指纹图谱与多指标成分定量,GAP,数据库,GMP,数据库,GLP,数据库,GCP,数据库,中间体,在线质量分析技术,+,如何避免盲人摸象的错误,像根绳子,!,像条蛇,!,像把扇子,!,像棵树,!,将局部误认为整体,以指纹图谱多指标成分定量为核心的中药质控体系,多指标成分定量,有效化合物群,中药现代质量标准体系的核心技术,中药复杂系统,宏观整体特征,微观具体特征,中药指纹图谱,+,罗国安等,.,中药指纹图谱,:,质量评价,质量控制与药物研发,.,北京,:,化学工业出版社,2009,年,10,月,1010K,字,中药指纹图谱的发展,(1),中药色谱图,中药化学指纹图谱,中药功能指纹图谱,化学信息鉴别和提取,化学信息和药理药效信息,相结合,仪器分析,(HPLC),中药指纹图谱的发展,(2),指纹图谱,+,多指标成分定量,半定性指纹图谱,半定量指纹图谱,标准品,准标准品,HPLC/DAD/MS/MS,CE/DAD/MS/MS,.,多指标成分定量,多波长定量,相对响应因子,HPLC,，,HPLCHPLC,，,HPLCUPLC,对比,方法,分析时间,峰容量,(n,c,),n/t(n,c,/min),检测峰数量,数据处理方法,HPLC-TOF MS,60,120,2,40,1D-plot,HPLCHPLC-UV,1110,1134,1,54,3D-plot,UPLC-PDA,5,90,18,74,1D-plot,HPLCUPLC-TOF MS,250,1100,4,116,3D-plot,398,4D-plot,MrakerLynx,多维分析技术,药理药效研究,信息处理,中药功能指纹图谱研究路线,质量评价,新药研发,质量控制,图谱获取,方法验证,应用,中药功能指纹图谱,特征提取,中药色谱指纹图谱相似度评价系统,中药色谱指纹图谱相似度评价系统,(Vision A and Vision B),由,8,家单位合作开发，由国家药典委员会颁布,相似度评价软件的更新,(vision 2.0),国家药典委员会颁布,2002,年由清华大学与第二军医大学合作开发,中药指纹图谱工作站不仅可以用于,相似度,评价，而且可以用于中药指纹图谱,分类、识别、鉴定,中药指纹图谱工作站,主成分融合,I.,环烯醚萜类,(240nm):,peak,1,2,4,8;,II.,有机酸类,(330nm):,peak,7;,III.,色素类,(440nm):,peak,14,16,18,19.,定量化学成分,1,、京尼平酸；,2,、异栀子苷；,4,、京尼平龙胆二糖苷,7,、绿原酸；,8,、栀子苷；,14,、,藏红花素,1,；,16,、,藏红花素,2,；,18,、,藏红花素,3,；,19,、,藏红花酸,240nm,330nm,440nm,栀子多波长指纹图谱与多指标成分定量,I.,环烯醚萜类,:,II.,绿原酸类,III.,色素类,Luo GA et al.,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2006,40(4):889-895,避免盲人摸象的错误,色素类,(440nm),环烯醚萜类,(240nm),绿原酸类,(330nm),整体指纹图谱研究,integrate!,指纹图谱体系应用于中药制剂生产全过程的质量控制,药物制剂的稳定均一,生产工艺稳定性控制,指导生产工艺条件优化,干燥,提取,制剂,储存,浓缩,指纹图谱、指标控制,药物原料的稳定、均一,生产过程的稳定可控,中药生产过程智能控制的理念提出,中药指纹图谱,近红外光谱,关联建模：,智能,计算算法,智能控制,自动控制,控制方法：,智能,控制算法,基于过程参数,(,温度、压力、,流量、时间,),的控制,基于中药内在质量,(,成分含量、,相似度、纯度,),效益最优的控制,质控模式：拟人,智能,的控制,智能的三重含义,基于中药内在质量、,效益最优的控制,现代中药,生产过程,(GMP),执行器,NIR,光谱仪,传感器,工控机,PLC,生产过程控制,自动控制,智能控制,中药生产过程智能控制系统的基本理念,一个系统,中药生产过程智能控制系统,二个结合,将中药,HPLC,指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合,在线质量分析与智能控制结合,三个关键,NIR/HPLC,关联模型,自动控制,智能控制,四个效果,消除废品，保证品质,提高得率，节省资源,降低能耗，节约能源,减少污染，保护环境,清开灵注射液综合质量评价体系的建立及应用,清开灵注射液指纹图谱质量控制体系,清开灵多指标成分定量质量控制体系,清开灵注射液生产工艺控制体系,薄层鉴别、总氮量、总固体量、灼烧残渣等其他定性定量评价体系,黄芩,栀子,胆酸,金银花,板蓝根,水牛角,珍珠母,整合,中药复方多途径,多靶点的治疗理,念,印证,对物质基础研究提供,研究思路,清开灵全方及单味药的指纹,图谱，以及各有效部分配伍,，各药对有效部分配伍样品,的指纹图谱,化学物质指纹谱库,功能指纹图谱库,化学物质指纹性,与药效结合,复方整体特征的阐释,方剂配伍指纹谱库,清开灵注射液指纹图谱研究,药材、药对、药队、中药方剂、组分 中药,无机离子,有机小分子,生物大分子,ICP/MS,挥发性组分,非极性组分,中极性组分,强极性组分,HPLC,GC/MS,HPLC/DAD/MS/MS,CE,ESI/MS,多维多息指纹图谱库,多层次中药指纹图谱跟踪配伍过程的化学信息,清开灵注射液相关研究,以注射液安全性再评价为要求，我们进行了某厂家清开灵注射液的相关研究,主要研究了其药学研究要求申报内容：,1,）原料,2,）成品,3,）质量标准,4,）生产工艺,同时开展注射液全方位的研究，如系统生物学（代谢、基因、蛋白质组学）等研究,原药材,-,中间体,-,成品,相关性分析,成分含量分析,分析方法：,HPLC-DAD,UV-Vis,AAS/ICP-MS,氨基酸分析,生产过程分析,1.,现行工艺,2.,工艺控制点设计,3.,全程采样分析,4.,合理化改造工艺,中药生产过程智能控制系统,简介,过程分析技术,(PAT),是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。,FDA,工业指南中