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中医临床研究设计及统计分析,第一章 制定中医证候宏观辩证量表:统一辩证标准,第一节 现时中医证候宏观标准产生的背景,1.古代医家论述、医案记载；,2.现代教材描述;,3.学术机构的制定;,4.政府有关部门组织专家制定;,5.来源于一定范围的临床流行病学研究;,就第2、3、4 项与第 5 项结合,阐述其制定方法.,第二节 中医证候宏观辩证量表制定方法,1.利用现有四诊项目组合法+临床流行病学调查证候加权积分法:,国际或行标规定的主要症状都具备(如果无主要症状,则要求任意三项症状)+舌苔+脉象.合计至少5项阳性才能辩为某证候.根据此项规定可以计算出每个证候 诊断的最低加权积分临界值.优点:宏观辩证统一化、规范化、量化。,现场调查证候 加权积分步骤：,每项症状按严重程度或频次制定0、2、4、6分的得分量表.分别对应无、轻、中、重症状；使用文字进行描述得分具体内容.是症状和体征(四诊)的定量方法.,舌和脉象如果不容易打分,也可按照无=0分,有=1分.,证候加权积分(计量资料)=每项四诊得分*每项四诊对证候的权重.(=同一证候中每项四诊中出现频率的百分构成比,可根据文献或现场调查计算),证候加权积分作为证候疗效评价的定量依据.,若再将证候加权积分转化为证候分级值，则可以把证候分级为0、1、2、3级,分别代表某证候的无、轻、中、重.,2.利用古今传统文献统计法:因为四诊资料和证候在原始文献(医案)中没有定量值,只能查到有或无的记载.因此可以统计各种证候的每项四诊资料发生的频数,换算成为频率(条件概率),再用对数转换为诊断概率指数,从而制定出计量诊断与鉴别诊断表来.,3.只按照现代流行病学调查和统计分析,特点:不受现有证候诊断(宏观辩证)标准的限制,完全按照无偏的自然人群样本调查收集到的四诊资料进行团结分析.,优点:不仅可以筛选出某证主要四诊资料(指标),而且可以得到每个指标对证候的权重.例如主成分及因子分析和指标聚类分析.,问题:对证候的重新分类可能与现有辩证体系不全吻合,上述第 1 种方法可做暂行“金”标准,其最大优点是:,1.辩证统一;,2.辩证结果可以重复,即重测信度(retest reliability)好.,3.症状和证候可定量,均可作为症状和证候疗效评价的依据.,第三节 制定方法举例,以中医内科学(张伯臾)对胃痛的辩证分型和四诊资料项目作为基础.再按照四诊资料的严重程度或发生频次评定得分,拟定四诊资料表,称为四诊资料得分,证候加权积分=各项四诊资料得分*各项四诊项目权重的积和(代数和).,加权方法:某一证候中,每一项四诊资料出现频率的百分构成比(根据临床流行病学调查数据计算).,上述四诊资料得分为等级资料,证候加权积分是计量资料.,表1 胃痛各证候的宏观辩证量表(金标准),症状|得分 0 分 2 分 4 分 6 分 权重,1.寒邪客胃,1.1 胃脘疼痛 无 轻微 较痛能忍 不能忍 0.3,1.2 得温痛减 从不 偶尔 经常 总是 0.3,遇寒痛增,1.3 口和不渴 非常渴 很渴 有点渴 不渴 0.3,1.4 喜热饮 从不 偶尔 经常 总是 0.1,1.5 舌苔白 不是 是 0.1,1.6 脉弦紧 不是 是 0.1,2.饮食停滞,.,3.肝气犯胃,4.肝胃郁热,5.瘀血停滞,6.胃阴亏虚,7.脾胃虚寒,.,参考文献:中医内科学张伯臾主编,第1版 上海科技出版社,1986年,临床流行病学王家良主编,第2版,上海科技出版社,2001,437页 临床流行病学在中医药研究中的应用:赖世隆,第二章 中医证候宏观辩证量表 的表面效度评价,第一节 Kappa检验的原理,在诊断检验中,对水平数3的配伍设计问题.通常进行一致性(intraobserver aggrement)检验,可使用McNemar检验和Kappa检验.,1.Kappa检验的意义 Kappa检验（Kappa test）或称一致性(intraobserver agreement)检验，包括 同一医药工作者对同一受试对象进行两次以上观察作出判断的一致性。例如：同一临床医师对同一患者的两次胃镜检查的结论、两次阅读同一X光片的诊断结论，病理学医师两次阅读同一张切片的诊断结论，同一医药工作者两次测定同一药材某特征物含量的结论，都可能产生不一致的情况。两个及两个以上的医药工作者对同一对象进行观察作出判断的一致性。,例如：两个或更多的医药工作者检查同一患者、阅读同一X光片、同一病理切片也可能发生判断的不一致。因此在临床实际工作中，特别是临床试验研究中，有必要对判断的一致性作出估计。例如，在利用胃镜检查结果作慢性胃炎的诊断之前，研究者很有必要了解重复检查的一致程度，若一致性较差，说明诊断结果的可靠性受到重复检查结果判断不一致的影响；若一致性较好，说明重复检查结果是可信的。由于实际工作中重复观察造成的判断不一致很难避免，只能尽量采取措施控制在最低限度，同时，选用适当的统计方法评价其判断的一致性。,2Kappa检验的统计量 为Kappa值，简记为K，计算公式为：,式中P,A,为实际观察到的一致率；P,e,为期望一致率，简称期望率，即两次检查结果由于偶然机会所造成的一致率。P,A,和P,e,的计算公式分别为：,可见，K值实际为两个差值之比，分母为(1期望率)，即非偶然机会造成的一致率；分子称为校正后的一致率，它是实际观察到的一致率和可能由于偶然机会造成的期望率之差值，差值越大，说明实际观察到的一致率远比由于机会造成的期望一致率高。K值为经校正后一致率与非机会造成一致率的比值。,配对四格表资料的期望率P,e,、实际观察一致率P,A,分别为：,P,e,=(a+b)(a+c)/n+(b+d)(c+d)/n/n,=(a+b)(a+c)+(b+d)(c+d)/n,2,(10.15),P,A,=(a+d)/n (10.14),配对四格表资料的Kappa值可简化为式(10.16)：,K=2(adbc)/(a+b)(a+c)+(b+d)(c+d)(10.16,Kappa的取值范围在-1至+1之间，K值愈接近+1，表明一致程度愈好，K值+1，说明两次判断的结果完全一致；K值1，表示二者完全相反，说明两次判断的结果完全不一致；若K值0，表示一致率完全由机会引起，说明两次检查结果很不一致。在实际运用中，只有K值在0到+1区间时，对判断一致性才有意义。K值越大说明二者的一致性越好。一般认为，若K值0.75，可说明已经达到相当满意的一致程度；若小于0.4，则可说明一致程度不够理想。Landis和Koch对四格表资料提出判断一致性程度的Kappa量判断表，见表10-15。,表10-15 一致性程度的Kappa量判断表*,Kappa值,一致性程度,Kappa值,一致性程度,0,弱,0.410.60,中度,0.000.20,轻,0.610.80,高度,0.210.40,尚好,0.811.00,极强,*Kappa值0.4，Kappa值的标准误=0.049，近似概率P=0.000。说明样本Kappa值来自总体Kappa值为0的概率近似0.000，故可认为两者辩证结果的一致性较好。,第三节 定性观察(二分类变量)的一致性评价方法,如果将证候分度简化为二分类变量,则资料整理成表,乙辩证例数,是 非 合计,甲辩证例数,是,a,b a+b,非,c d c+d,合计,a+c b+d n,例10.14 湖南中医学院研究的血吸虫病肝纤维化气虚血瘀证判别模型回代检验结果见表10-17，用Kappa值评价该判别模型诊断的吻合性与一致性。,乙辩证例数,是 非 合计,甲辩证例数,是,36 5 41,非,3 40 43,合计,39 45 84,H,0,：两者吻合。H,1,：两者不吻合。,2,(x,ji,-x,ij,),2,/(x,ji,+x,ij,)=(5-3),2,/(5+3)=0.5，,自由度df=k(k-1)/2=2(2-1)/21,查,2,界值表得P0.05,K=2(adbc)/(a+b)(a+c)+(b+d)(c+d)2(3640-53)/(4145+3943)=0.81，按表10-15的一致性程度的Kappa量判断表，可认为该判别模型诊断的吻合性极强。,第三章 中医证候宏观辩证量表的重测信度评价,(R值法)及反应度评价,信度又称为可靠性(reliability):指在相同条件下,对同一客观事件重复测量若干次,测量结果相互符合的程度;说明数据的可靠性.,常用信度评价的方法有四种:,1.客观信度(objectivity reliability),2.精确程度(precision reliability),3.和谐程度(congruence reliablity),4.重测信度(re-test reliability):用同样测量方法对同一批对象在不同时间段进行重复测量,目的是考核测量工具的可靠性.,下面介绍使用组内相关可靠性系数(intra-class correlation coeficient of reliability,R值)对中医证候宏观辩证量表进行重测信度评价的方法和反应度评价的方法.,第一节 R 的设计计算和统计分析,一、例1 某研究者使用中医证候宏观辩证量表对同一批受测者(10例)在上,下午两次盲法观测证候的直接积分,(四诊资料总得分),资料见下表:,受试编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,第1次积分 5 4 5 3 12 7 9 15 8 6,第2次积分 6 4 4 4 10 5 8 18 7 8,二、计算组内相关可靠性系数:可使用SPSS统计分析,0.7R 0.4,可靠性较好,R0.7 可靠性甚佳.这里,R=0.92 可靠性好.,第二节 量表反应度的评价,量表不但要评价其真实性(效度)和可靠度,还要评价反应度.,一、反应度的概念,反应度(responsibility to change):反应内外环境和受试者有一定变化(例如中医四诊资料的严重度或频度有所变化)的情况下该量表的应变能力.,二、反应度指标,1.实施干预措施后,量表两次得分的差别有无统计学意义的假设检验:既可以按照计量资料进行假设检验,如 t 检验(正态性,方差齐性)或 t 检验(方差不齐).也可以进行非参数检验.,2.效应尺度统计量(effect size statistics):除开假设检验外,还可以把实施干预措施前后,量表两次得分转换为“效应尺度”统计量来评价量表的反应度.,效应尺度=(干预得分-干预后得分)/干预前得分的标准差,一般认为,效应尺度小于0.2,则反应度甚差;0.20.50之间反应度较小;0.510.80为反应度较大.如果量表在干预前后两次得分的假设检验有统计学意义的差别,而效应尺度却小于0.20,则显示该量表的反应度甚差.,第四章病证结合的观察性描述研究：横断面调查分析,观察性描述性研究主要包括横断面调查、诊断试验评价与筛查、生态学研究、临床医疗调查报告、病例总结分析，专家述评等，属于观察性描述性研究。其科学价值可参考加拿大MCMaster大学的四级分类方法，属于第三级（较低一级）研究设计方案，论证强度较弱。,第一节横断面调查的概念和特点,横断面调查又称现况调查（cross-sectional survey）或患病率（现患病，prevalence rate）调查。是在某个时点或较短时段内（看成一个时点，一般在一个月内完成调查），调查一个特定人群样本中医证候的分布频率以及与某些因素的相关关系，可以得到证候的现患率（prevalence rate）和一些可疑的影响因素。,现况调查可以将证候按人群各种特征间、时间、地区间（合称“三间”）的横断面分布频率显示出来，而且可以获得影响证候“三间”分布频率的相关因素信息。,由于证候与相关因素是在同一次调查中得到的，即果与因同时存在，无法判断发生时间的先后顺序，除非一些持续不变的因素如家族史、性别、血型、基因型外，不能推断证候与相关因素之间存在因果联系，即不能确定病因或危险因子。,尽管不能进行病因推断，但却是病因研究必须的第一步，能为病或证候的病因（或危险因子）研究提供工作假设的线索，
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