脓毒症免疫紊乱与免疫调理治疗ppt课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,脓毒症免疫紊乱与免疫调理治疗,吴玉娟,内容,2,免疫调理治疗,4,脓毒症现状及经典治疗,3,1,脓毒症免疫紊乱机制,3,3,脓毒症本质的认识,Epidemiology,Accounts for about 2%of admissions but,59%require intensive care,$16.7 billion dollars,in the US alone,Mortality is 20-63%,2nd,leading cause of death in noncoronary ICUs,10th,leading cause of overall death,More common in men and in non-whites,Patients are now older(57 to 60),Incidence has increased from 1979(164,000 cases)to2000(660,000)-Annualized increase of 8.7%,Deaths have increased from 43,579 to 120,491,only 56%go home vs.78%,NEJM 2003;346:1546-54,全球,每年有,1800,万人发生严重感染,每天约,1400,人死于,严重感染。,我国的情况,我国每年仅以院内感染发生脓毒症的病例就超过,500,万，此数据不包括以感染为原发病就医的门诊和住院病人。,1989,年卫生部的统计资料,Purpose for Existence,?,750,000 cases of severe,sepsis/year in the US,*,Future,200,000,400,000,600,000,800,000,1,000,000,1,200,000,1,400,000,1,600,000,1,800,000,2001,2025,2050,Year,100,000,200,000,300,000,400,000,500,000,600,000,Severe Sepsis Cases,US Population,Sepsis Cases,Total US Population/1,000,Today,Incidence projected to increase by 1.5%per year,Angus DC.,Crit Care Med.,2001;29(7):1303-1310.,sever sepsis,的特点,每年,1.5%,的,速度增长,高发病率,$16.7 billion,dollars,in the US,高费用,Mortality is,20-63%,高病死率,全世界的努力,ACCP/SCCM 1992,2002,guidelines,2004-2008,Definition,Barcelona,declaration,SSC guideline,ssc,Vasopressors,Inotropic therapy,Initial resuscitation,(first 6 hours),Mechanical ventilation,rhAPC,Steroids,GI/DVT,Diagnosis,Antibiotic therapy,Source identification,and control,.,Crit Care Med,2004,32(3):858-873,对脓毒症的认识,20,世纪,80,年代中期，脓毒症被认为是机体对感染产生,过度的炎症反应，并归咎于免疫细胞大量释放促炎细胞素所致。,因此，针对若干促炎细胞素进行了大量的所谓“抗炎治疗”，但临床研究效果不彰。十年近乎亢奋的“免疫调理治疗”尝试陷于低谷。,就失败的原因人们提出许多见解，如单克隆抗体作用的局限性,;,抗促炎细胞素潜在的危害性,;,人类与实验动物间种属的差异性等，但最具影响力并被普遍接受的是,1996,年,Bone,提出的所谓代偿性抗炎反应综合征,(CARS),假说。,对脓毒症的认识,因此，对脓毒症患者不加区别地实施促炎,(,或抗炎,),细胞素治疗是不恰当的。,CARS,假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因，并且在一定程度上得到了临床研究的支持。,病程中晚期,抗炎机制占优势,免疫抑制出现,病程早期,促炎机制占优势,过度的炎症反应,CARS,假说,Crit Care Med,1996,24:1125-8,按照该假说,免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡,逻辑上通过早期予抗炎治疗,晚期予免疫刺激治疗有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。,然而，一项观察报告发现，对免疫抑制患者进行免疫刺激治疗后，其免疫状态和预后的变化与相伴的促炎抗炎细胞素的变化是,CARS,假说完全无法解释且相悖的。,入选标准：,2000-2001,年满足严重脓毒症诊断的患者,治疗组：,HLA-DR50%,或患者死亡；,HLA-DR30%,的,22,例患者，仅予,SSC,治疗,对照组：,10,例健康成人血标本为正常对照,结果：,HLA-DR30%,者 全部存活,中国危重病急救医学，,2003,：,135-138,各组治疗前后促炎,/,抗炎细胞因子的变化,（x,s）,所有患者细胞因子均高于健康对照,经免疫刺激治疗且存活的患者,TNF-a,和,IL-6,不但没有增加反而下降，其中,IL-6,下降最显著。免疫状态得不到改善且死亡的患者，,各种细胞因子变化不明显,.,两类患者抗炎细胞因子的变化均不明显。,研究发现脓毒症免疫抑制发生的机制与炎性细胞因子的平衡并无直接关系。,显然，这样的结果是无法用,CARS,的促炎,/,抗炎平衡假说解释的。,CARS,假说存在严重缺陷。,CARS,假说的积极意义在于警示了脓毒症患者存在不同的免疫状态和逆转免疫抑制的重要性，但导致免疫抑制的机制不清。,对脓毒症的认识,SIRS,Immunosuppress,Sepsis,同时存在,相互制衡 此消彼长,脓毒症免疫抑制发生的机制究竟是什么？炎性细胞因子到底发挥了什么作用？合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢？,得益于基础研究的进步，近年正在逐步阐明，脓毒症免疫抑制是由于淋巴细胞（包括,B,细胞和,T,细胞，特别是,CD4,细胞）及树突状细胞凋亡加速的结果。,免疫基础知识（,1,）,非特异性免疫和特异性免疫的区别,非特异性免疫 特异性免疫,理化屏障 皮肤粘膜及血脑胎盘 骨髓胸腺；淋巴结、脾和,细胞 吞噬细胞,NK,淋巴细胞等,分子 补体、,IFN-a,、,b,及,抗体、,IFN-y,等细胞因子,TNF,等细胞因子,发生 与生具有，应答发生快 后天获得，应答发生较慢,维持时间 终身维持 有自限性,特异性 无 有,记忆性 无 有,稳定性 不因免疫次数而增减 随免疫次数增加而增强,免疫基础知识,(2),免疫系统在维持机体内环境稳定中具有重要作用。,免疫稳态要求免疫系统能及时对抗原发生有效反应，并在抗原清除后迅速终止反应而恢复到原有状态，以便机体对新的抗原刺激再次发生免疫应答。,研究证实，在维持免疫稳态过程中，淋巴细胞凋亡发挥着关键作用，尤其在免疫应答终止机制中占有重要地位，免疫应答结束后效应细胞的清除等都是通过凋亡来实现的。凋亡与坏死的主要区别在于是否发生炎症反应。,免疫基础知识（,3,）,T,细胞识别抗原的,MHC,限制性,TCR,Ag-MHC,分子复合物,MHC-I,MHC-II,APC,Ag,APC,包括单核吞噬细胞、树突状细胞（,DC,），皮肤朗罕氏细胞等，指能向,T,或,B,细胞递呈抗原的细胞。,脓毒症发病机制,物理损伤,化学物质,生物学损伤,MO,NK,CD8,Th1,激素,TNF-a,颗粒酶,FasL,IL-1,、,IL-6,、,G-CSF,非细胞膜损伤,特异性细胞免疫功能抑制,淋巴细胞、树突状细胞加速,凋亡,细胞膜损伤,细胞坏死,脓毒症,白细胞延缓凋亡,非特异性炎症反应亢进,TNF-a,、,Fas,配体（,FasL,）、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作,caspase,来实现,小结,目前我们对脓毒症免疫状态的认识是：,病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进。,这种状态可能也就是,Bone,提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征（,mixed anti-inflammatory response syndrome,，,MARS,）。,中国危重病急救医学,2004,16(2)67-69,对脓毒症的认识,1992,1996,？,SIRS,CARS,MARS,免疫抑制机制,业已明确，在动物和人类脓毒症中，大量,CD4+T,淋巴细胞和,B,淋巴细胞发生了凋亡，且并不依赖于淋巴细胞的成熟,不同淋巴细胞亚群对不同性质凋亡诱导物的敏感性并不相同。如,:,脾细胞和骨髓细胞的凋亡依赖于内毒素或,TNF-a,CD4+T,淋巴细胞凋亡依赖于,Fas,和,FasL,共同作用,CD8+T,淋巴细胞凋亡则需要,TNF-a,和,TNF,受体（,TNFR,）的结合,肾上腺糖皮质激素也可诱导,T,淋巴细胞的凋亡,免疫抑制机制,Text,TNF/TNFR,CD4+,T,细胞,B,细胞,APC,减少,CD4+T,细胞激活障碍,抗体产生减少,抗原递呈能力下降,淋巴细胞凋亡,T,淋巴细胞克隆无反应,活性,T,细胞减少,抑制性细胞因子分泌增加,(IL-4.IL-10),单核,/,巨噬细胞功能障碍,CD4,+,T,淋巴细胞功能性分化,Steroids,Fas/FasL,免疫抑制机制,Th1 TNF-a,、,IL-2,、,IFN-r,CD4+T,细胞活化,漂移,Th2 IL-4,、,IL-10,抑制性细胞因子,IL-4,、,IL-10,进一步增加,细胞因子微环境的变化,(IL-12IL-10),决定,CD4+T,细胞的功能性分化,树突状细胞、调节性,T,细胞与脓毒症免疫抑制,DC,介导机体特异性免疫，决定,T,细胞的激活或抑制，成为效应性、记忆性、无能的,T,细胞，或者,T,细胞凋亡。,DC-T,细胞间的相互作用以及在此过程中,DC,释放的细胞因子决定效应性,T,细胞向,Thl,或,Th2,分化。,Tr:CD4,+,CD25,+,Tr,主要由胸腺,T,细胞发育而来，在人和小鼠的外周血及脾脏,T,细胞中占,5-10%,。脓毒症时机体表现为,Tr,细胞水平持续增高,而,Tr,具有免疫无反应性及免疫抑制性两大特性。主要通过细胞接触机制及分泌抑制性细胞因子两方面实现,表现为对抗原刺激不发生反应性增殖并且也不分泌细胞因子,IL-2,抑制,CD4+,和,CD8+T,细胞的活化和增殖。,DCTr,细胞在脓毒症免疫功能紊乱中的相互作用,Tr,不仅可以直接抑制普通,T,细胞功能，而且可以对,DC,抗原呈递功能进行抑制。受,Tr,作用而产生的凋亡细胞具有同步传递抑制信号功能且对排斤反应中的,DC,具有免疫抑制特性，,DC,在捕获这种凋亡细胞后随即丧失分化成熟能力。,DC,是诱导刺激性,T,细胞还是,Tr,决定于,DC,的成熟程度。在炎性因子缺乏条件下，未成熟,DC,刺激静息型,T,细胞增殖的能力很弱，这可能诱导免疫耐受。不成熟,DC,的这种负调节功能可通过免疫调控因子，如,TGF-b,、,PGE2,和,IL-10,得以加强。,DC,与,Tr,细胞在机体免疫调节中分工不同，但彼此间存在着对话和沟通，有着千丝万缕的联系。,脓毒症本质,1,炎症反应亢进,免疫功能紊乱,3,神经,-,内分泌,-,免疫网络,2,凝血功能障碍,免疫调理治疗,抗炎治疗,免疫刺激治疗,病死率降低,?,药物选择,1,乌司他丁,（,ulinastat