侵袭性肺真菌病的治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,侵袭性真菌病的,药物治疗,陕西省人民医院药学部,方志远,1,真菌感染的分类,感染类型,侵犯部位,危害程度,常见菌种,治疗方式,浅部真菌感染,表皮角质层、毛发和甲板,局部发病，无生命危险,组织胞浆菌病、球孢子菌病、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等,外用,深部真菌感染,内脏、血液、黏膜、皮肤深部组织,常与其他全身感染伴发，可危及生命,念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、毛霉菌、镰刀霉菌及肺孢子菌等,口服或静脉给药,2,侵袭性真菌病,定义,侵袭性真菌病,(invasive fungal disease,，,IFD),系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。,3,流行病学,在接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，,IFD,的总体发生率为,2.1,，急性白血病骨髓增生异常综合征患者,IFD,发生率最高，尤其是在诱导化疗期间。,接受同胞相合移植及单倍体移植患者,IFD,的,1,年累积发生率分别为,3.8,和,7.1,，接受异基因造血干细胞移植患者,IFD,明显高于接受自体造血干细胞移植患者,。,4,5,侵袭,性真菌,病,病原体,分类,菌种,侵犯对象,侵犯部位,真性致病菌,组织胞浆菌、球孢子菌,侵入正常宿主、免疫功能低下患者,条件致病菌,念珠菌,白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌,侵犯免疫功能受损的宿主,曲霉菌,烟曲霉、黄曲霉和土曲霉,肺和鼻窦最易受累,隐球菌,新生隐球菌：新生变种和格特变种,中枢神经系统、肺部,毛霉,毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉,肺与鼻窦,6,IFD,最主要的两种致病菌：念珠菌和曲霉菌,国外研究显示曲霉菌及接合菌的比例在升高，而念珠菌和白念珠菌的比例在下降,国内,CAESAR,研究显示在化疗患者中病原菌仍以念珠菌为主,7,IFD,的诊断,确诊,IFD,临床诊断,IFD,拟诊,IFD,未确定,IFD,8,确诊,IFD,的,诊断标准,标本,霉菌,酵母菌,无菌部位标本镜检,针吸标本或活检标本，组织病理学、细胞病理学或直接,镜检显示菌丝或黑色酵母样菌,，伴随相应组织损害证据,显示酵母细胞，如隐球菌见荚膜芽生酵母，念珠菌见假菌丝或真菌丝,培养,无菌标本,病灶部位取得的标本培养出霉菌或“黑色酵母”,(,不包括支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿液,),无菌标本,(,包括,24 h,内的引流液,),培养出酵母菌，并与临床及影像符合,血液,血培养霉菌（曲霉菌除外）,酵母菌或酵母样菌,血清学分析（脑脊液）,不适用,隐球菌抗原阳性,9,真菌血症,血液真菌培养出现或获得霉菌,(,不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属,),、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。,10,临床诊断,IFD,的诊断标准,宿主因素,临床标准,微生物标准,11,宿主,因素,1.,近期发生中性粒细胞缺乏,(,中性粒细胞计数,MIC,AUC/MIC,，,Peak/MIC,代表药物,两性霉素,B,，卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净,氟胞嘧啶,三唑类如氟康唑；咪唑类,治疗学优化方式,优化浓度,优化时间,优化剂量,抗真菌药的,PK/PD,分类,29,抗真菌药,PK/PD,特征,LAMB,：两性霉素脂质体；,FLU,：氟康唑；,ITRA,：伊曲康唑；,VOR,：伏立康唑；,POS,：泊沙康唑；,ANI,：阿尼芬净；,CAS,：卡泊芬净；,MICA,：米卡芬净；,5-FC,：,5-,氟胞嘧啶,30,抗真菌药的抗菌活性比较,真菌,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,两性霉素,B,氟胞嘧啶,白色念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,光滑念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,克柔念珠菌,-,+,+,+,+,+,+,+,-,近平滑念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,热带念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,季也蒙念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,葡萄牙念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,杜氏念珠菌,+,+,+,+,+,+,+,+,31,真菌,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,两性霉素,B,氟胞嘧啶,烟曲霉,-,+,+,+,+,+,+,+,+,土曲霉,-,+,+,+,+,+,+,黄曲霉,-,+,+,+,+,+,+,黑曲霉,-,+,+,+,+,+,+,32,真菌,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,两性霉素,B,氟胞嘧啶,新型隐球菌,+,+,+,+,-,-,-,+,+,粗球孢子菌,+,+,+,+,-,-,-,+,+,结合菌属,-,-,-,+,-,-,-,+,脂,-,镰刀菌属,-,+,+,-,-,-,+,脂,-,组织胞浆菌,+,+,+,+,-,-,-,+,-,申克孢子丝菌,-,+,-,+,-,-,-,+,尖端赛多孢子菌,-,-,+,+,-,-,-,-,-,多产赛多孢子菌,-,-,-,-,-,-,-,毛孢子菌属,+,+,+,-,-,-,+,-,33,抗真菌药物,临床,适应症,药物,适应症,LAMB,1,、敏感菌所致侵袭性真菌感染的治疗。,2,、本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。,3,、两性霉素,B,含脂制剂适用于肾功能不全患者侵袭性曲霉病、不能耐受有效剂量的两性霉素,B,去氧胆酸盐，以及两性霉素,B,去氧胆酸盐治疗无效的侵袭性真菌病患者。,4,、两性霉素,B,脂质体还可用于中性粒细胞缺乏伴发热疑为真菌感染患者的经验治疗。,5-FC,适用于敏感新型隐球菌、念珠菌属所致严重感染的治疗,LAMB,：两性霉素脂质体；,FLU,：氟康唑；,ITRA,：伊曲康唑；,VOR,：伏立康唑；,POS,：泊沙康唑；,ANI,：阿尼芬净；,CAS,：卡泊芬净；,MICA,：米卡芬净；,5-FC,：,5-,氟胞嘧啶,34,药物,适应症,FLU,1,、念珠菌病（克柔念珠菌除外）：用于治疗口咽部和食管感染；,2,、播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；,3,、念珠菌外阴阴道炎；,4,、用于骨髓移植受者接受细胞毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。,5,、新型隐球菌病，以及隐球菌脑膜炎经两性霉素,B,联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗用药。,6,、球孢子菌病；,7,、作为芽生菌病的可选用药。,ITRA,1,、静脉注射液适用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗，还适用于治疗肺部及肺外芽生菌病，组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素,B,或两性霉素,B,治疗无效的曲霉病。,2,、胶囊剂适用于皮肤真菌所致的足趾或,/,和手指甲癣。,3,、口服制剂可与本品注射剂序贯使用，用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗，也可用于口咽部和食管念珠菌病的治疗。,35,药物,适应症,VOR,1,、侵袭性曲霉病；,2,、非粒细胞缺乏患者念珠菌血症及念珠菌属所致播散性皮肤感染、腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染；,3,、食管念珠菌病；,4,、不能耐受其他药物或经其他药物治疗无效的赛多孢菌属和镰孢霉属所致的严重感染。,POS,1,、,13,岁及以上严重免疫功能缺陷患者，预防侵袭性曲霉病和念珠菌病；,2,、口咽部念珠菌病的治疗，包括伊曲康唑或氟康唑治疗无效者。,36,药物,适应症,CAS,1,、念珠菌血流感染和念珠菌所致的腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染。,2,、食管念珠菌病。,3,、难治性或不能耐受其他抗真菌药治疗的侵袭性曲霉病。,4,、中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑为真菌感染患者的经验治疗。,MICA,成人和,4,个月及以上儿童下述感染的治疗与预防：,1,、念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿。,2,、食管念珠菌病。,3,、造血干细胞移植受者移植前预防念珠菌病。,4,、侵袭性曲霉病（临床资料有限）。,37,用药的注意事项,两性霉素,B,1,、肾,功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，,因此用药,期间应定期,测定肝肾,功能,、电解质、血象,、心电图,等。,2,、应,避免联合应用其他肾毒性药物，出现肾功能损害时，根据其损害程度减量给药或暂停用药。,3,、原有,严重肝病者不宜选用本类药物,。,4,、本,类药物需避光缓慢静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为,4,6,小时或更长；含脂制剂,通,常为,2,4,小时,。,5,、给,药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、,寒战,、头痛等全身反应,。,6,、治疗,中断,7,天以上，需重新自小剂量（,0.25mg/kg,）开始用药，逐渐递增剂量。,38,氟胞嘧啶：,1,、本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。,2,、骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物的患者，肝、肾功能损害的患者应慎用本药。,3,、老年及肾功能减退患者应根据肾功能调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。,4,、用药期间应定期检查血象、尿常规及肝、肾功能。,5,、定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量。,39,三唑类：,1,、本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。,2,、本,类药物可致肝毒性,，偶,可出现严重肝毒性,，包括,肝衰竭和,死亡，在,治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦,出现肝功能,持续异常，须立即停止治疗,。,3,、伊曲康,唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者,。,4,、伊曲康,唑和伏立康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此两者注射剂分别不宜用于,肌酐清除率,30 ml/min,（伊曲康唑）和,50 ml/min,（伏立康唑）的患者,。,40,5,、氟康唑不推荐用于,6,个月以下婴儿；伊曲康唑不推荐用于儿童患者；伏立康唑不推荐用于,2,岁以下儿童患者。,6,、伏立康唑通过细胞色素,P450,同工酶代谢，与华法林、环孢素,A,、他克莫司、苯妥因、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮卓类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药、长春花碱等药物存在相互作用。,7,、泊沙康唑可通过抑制,CYP3A4,，干扰其他药物代谢，故禁止与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）、特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、卤泛群或奎尼丁合用；应避免与西米替丁、利福布汀、苯妥因合用。泊沙康唑与环孢霉素、他克莫司及咪唑达仑合用时，后数者需减量使用，并监测血药浓度。,41,棘白菌素,类,1,、除非,利大于弊卡泊芬净不宜与环孢素合用，因可导致血清转氨酶升高。,2,、卡,泊芬净不推荐用于,18,岁以下儿童。,3,、应用,米卡芬净可能发生血管内溶血和血红蛋白尿，此时应充分权衡利弊决定是否继续用药,。,42,目标治疗的药物推荐,疾病,首选药物,次选药物,侵袭性念珠菌病,念珠菌血症,非中性粒细胞缺乏患者,氟康唑、卡泊芬净和米卡芬净,两性霉素,B,和伏立康唑、伊曲康唑,有唑类预防史棘,白菌素类,粒细胞缺乏伴有念珠菌病患者,棘白菌素类和脂质体两性霉素,B,若无唑类预防史,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,光滑念珠菌,棘白菌素,脂质体两性霉素,B,近平滑念珠菌,氟康唑和脂质体两性霉素,B,克柔念珠菌,棘白菌素类、脂质体两性霉素,B,、伏立康唑,播散性念珠菌病,稳定、没有中性粒细胞缺乏的患者,氟康唑或伊曲康唑静脉点滴,治疗无效或临床情况不稳定的患者,两性霉素,B,或其脂质体、伏立康唑、卡泊芬净或米卡芬净。,43,疾病,首选药物,次选药物,侵袭性念珠菌病,念珠菌性脑膜炎,/,脓肿,两性霉素,B,或其脂质体,5-,氟胞嘧啶，应用数周后改为氟康唑静脉点滴。,伏立康唑或棘白菌素类药物可作为备选,泌尿生殖系统念珠菌病,氟康唑或伊曲康唑静脉注射治疗,2,周。,无效者可使用两性霉素,B,或其脂质体，或卡泊芬净、米卡芬净,侵袭性曲霉菌病,肺部或播散性曲霉菌,伏立康唑,两性霉素,B,及其脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑。,接合菌病,脂质体两性霉素、泊沙康唑或两者联合,肺孢