妊娠合并抗磷脂综合症课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生产计划部,*,11/26/2024,生产计划部,妊娠合并抗磷脂综合症,抗磷脂综合征,( antiphospholip id syndrome,APS),：是指由抗磷脂抗体,(aPL),引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失,(,流产、早产、死胎,),、血小板减少为主要表现的一组临床综合征，是一种非炎症性自身免疫性疾病。大约,70%,患者为女性，育龄妇女更为常见。,Wassermann,等于,1906,年在梅毒血清学阳性患者进行的一项研究中首次对,aPL,作了描述,aPL,是以抗心磷脂抗体,(ACA),和狼疮抗凝物,(LA),为主，包含,20,多种以磷脂结合蛋白为靶抗原、具有异质性的一组自身免疫性抗体簇，通过干扰依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血栓形成。,历史回顾,Hughes,等（,1983,）报道,BFP-STS,、,LA,与,APS,临床表现相关，建立了,ELISA,方法检测,aPL,1906,年发现抗心磷脂抗体,(ACL),1952,年发现梅毒血清学试验,假阳性（,BFP-STS,）,1955,年发现狼疮抗凝物,（,LA),1986,年一度被称为,抗心磷脂抗体综合征,1987,年正式命名,APS,1990,年发现,2-GP1,抗磷脂抗体,抗磷脂抗体,(antiphospholipid antibody,，,aPL),是一族针对：阴性离子磷脂 磷脂结合蛋白或 带负电荷磷脂,-,蛋白复合物的异质性抗体,心磷脂：是由,Pangborn,在,1941,年在牛心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂,狼疮抗凝物：是针对凝血酶原复合物（,a,、,a,、,Ca,2+,及磷脂）所形成的抗体，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验（,APTT,）时间，在体内却有促血栓形成作用（,IgG,型的,LAC,参与凝血酶原与内皮细胞表面磷脂结合，有利于血栓形成）,2,-GP1,中一种分子量为,50ku,的糖蛋白，是,aPL,真正的靶抗原，与血栓形成强相关，抑制纤溶过程，有利于血栓形成,其他抗体,抗凝血酶抗体：,1984,年,Edson,证实,SLE,患者有抗凝血酶抗体（凝血时间延长）。,抗,Annexin V(,磷脂结合蛋白,),抗体：与血栓形成有关, Annexin V,是一种具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白。可以在细胞膜暴露的磷脂表面聚集形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝固反应。在体循环中和胎盘循环中具有抗血栓作用,抗蛋白,C,抗体、抗蛋白,S,抗体：蛋白,C,和蛋白,S,是凝血调节蛋白，具有抗凝作用,抗磷脂抗体作用的靶：,2,-GP1,、,凝血酶原、凝血酶、纤溶酶原、纤溶酶等等,抗磷脂综合征,(APS ):,反复动脉、静脉血栓,习惯性流产,血小板减少,抗磷脂抗体,(aPL or APL),抗心磷脂抗体,(aCL or ACA),狼疮抗凝物,(LAC or LA),ACL,的作用机理,细胞,(,在外界刺激因素的作用下,),阴性磷脂暴露,蛋白质,(,如,2,-,GPI,等,) -,磷脂 复合物,蛋白质,-,磷脂,-Ab = aPL,内皮细胞损伤,血小板激活,胎盘滋养层细胞,PGI2,产生,E2 selectin,VCAM21,ICAM21,蛋白,C,通路受阻,血小板消耗,aPL-IgG,与中性粒细,胞膜,FcR ,相互作用,胎盘血管内血栓形成,动静脉血栓 血小板减少 反复流产,APS,的临床表现,累及血管的表现：,累及静脉占,2/3,，动脉占,1/3,，肢体、肝脏、脑、肾脏、肾上腺、皮肤、肺等部位均可受累,其他症状主要表现为,异常妊娠和血小板减少,精神症状,APS,的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（,PAPS),继发性抗磷脂抗体综合征（,SAPS),恶性抗磷脂综合征（,CAPS,）,APS,的诊断标准（,1999,Sapporo,）,临床标准,:,血管栓塞,1),任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓,1,次,2,）由影像,/,多普勒,/,组织病理证实的血栓形成（浅表,V,血栓除外）,3,）组织病理证实血栓形成的血管无明显的炎症改变,异常妊娠,1) 1,次无法解释的形态学正常的胎儿在妊娠,10,周以后死亡，,2,）,34,周由于严重的先兆子痫,/,胎盘功能不全而发生,1,次的早产,3,） ,3,次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因,实验室检查,1,）,IgG-aCL/IgM-aCL,（中、高水平）,2,次，时间间隔,6,周；,2-GP1,依赖的,aCL,阳性,2,）,LA,阳性：狼疮抗凝物阳性,2,次，时间间隔,6,周,确诊条件,病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,aPL,阳性,正常人（,3-7 %,）,感染：梅毒、,AIDS,、结核、丙肝、,Lyme,病等,药物：避孕药、氯丙嗪、苯妥英钠等,肿瘤：黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、白血病等,APS对妊娠的影响,来自一医学中心的,10,年回顾性研究,（共,11,例原发性,APS,孕妇纳入本研究）：,妊娠结局：,45.4%,发生早产，,18.1%,发生,FGR,，,9.1%,发生胎儿宫内死亡。,3,个新生儿发生血小板减少病，他们母亲的血小板计数也均低。其中一个患儿发生了颅内出血。,Chou AK,Hsieh SC,Su YN,el at Neonatal and pregnancy outcome in primary antiphospholipid syndrome: a 10-year experience in one medical center Pediatr Neonatol. 2009 Aug;50(4):143-6,APS的筛查,英国血液学会在,2000,年发布的,APS,诊疗指南中，建议扩大筛查范围，不仅要对有过,3,次流产史者，有过,2,次或,2,次以上不连续流产史或孕中、晚期的不明原因正常形态胎儿死亡或严重胎盘功能不良患者，均应考虑,APL,的检测。,妊娠期APS的治疗,药物的选择：个体化、小剂量、短疗程的优化主流方案。,药物种类：,抗血小板药物：阿斯匹林（,ASA,）,抗凝药物：华法令、肝素、低分子肝素,羟氯喹（,HCQ,）,激素和免疫抑制剂,基本治疗方案：,妊娠期APS的治疗,无血栓史的,APS,患者，如无流产史或单次妊娠,10,周内流产不需治疗。,对于曾经发生至少,2,次早期流产史或至少,1,次晚期流产史的患者，在妊娠期予预防剂量抗凝剂和低剂量抗血小板药联合应用，可减少,50%,流产发生,有血栓史的,APS,患者，不管有无流产史，建议应用足量抗凝剂。,产后应继续抗凝。,抗血小板药物,包括：阿斯匹林（,ASA,）、双密达莫、塞氯匹定等,格雷（玻立维）、酸,阿斯匹林（,ASA,）：抑制血小板聚集，是,APS,基础治疗药物。对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实预防性的在孕前开始治疗，治疗性的发现妊娠即开始治疗。,用量国外报道在,80,120mg,，上海交通大学医学院附属仁济医院用药的经验是从小剂量开始（,25mg/d,抗凝药,主要包括：普通肝素,(UFH),、低分子肝素（,LMWH,）、华法林,肝素：,美国食品与药品管理局,(FDA),妊娠期分类为,C,类药物，哺乳期使用安全 。,作用机理：,抑制凝血活酶；抗凝血酶；抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白；抗血小板。,副作用,:,出血,血小板减少,骨质疏松,抗凝药,低分子肝素：,LMWH,和,UFH,一样属于抗凝血酶,(AT ),依赖性凝血酶抑制剂，作用机理：,抑制,Xa,因子； 抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用,抗凝药,华法令：,是,Vit k,的拮抗剂，抑制肝脏凝血因子,、,、,、,的合成。,可以通过胎盘，会导致胎儿畸形，故妊娠期避免使用，,可用于产后抗凝治疗。,羟氯喹,作用机制：,可以减少,aPL,的生成,有抗血小板聚集作用，防止血栓形成,HCQ,用量：,0.2-0.4/d,特别适用于继发于（或合并）,SLE,和狼疮样疾病的,糖皮质激素,近年来有关研究显示，使用泼尼松联合抗凝治疗较单用抗凝治疗效果无明显差异，并有诸多皮质激素所致的副反应,因此应严格限制使用。糖皮质激素及免疫抑制剂不宜作为常规治疗。,用药指征：有合并病变或并发症。,最小有效剂量维持防止复燃,免疫抑制剂,免疫抑制剂,硫唑嘌啉,CTX,MTX,疗效不比常规治疗好,MTX/CTX,有致畸性,用于：,暴发性,APS,严重神经系统损害,有异常妊娠史的,aPL,阳性患者,联合用药：,单用,ASA,：成功分娩率为,61%,ASA+LMWH,：成功分娩率为,84.8%,，平均婴儿体重大于单用,ASA,。,ASA+LMWH,优于单用,ASA,ASA+LMWH+HCQ,（人个用法）,6,、,用药时间：,确诊,APS,（孕前）即用,确认妊娠时用,产后继续使用,免疫球蛋白,通过独特型抗体介导,增加抗磷脂抗体清除率，并且能与,2GP I,抗原受体相互作用，使受体水平下降，抑制其产生率,适用于,:,病变严重,肝素导致血小板减少,其他一线治疗无效,(,先兆子痫,FGR),其他药物,丹参：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代谢、对凝血系统的失衡有较好的效果，丹参的应用中未发现使用丹参后有头痛、药物性流产、胎儿畸形等，安全性相对较高。,低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善红细胞的变形性、抗血小板聚集、改善微循环等作用。,总之，对于,APS,孕妇来说即使得到恰当的处理，可能还会发生不良妊娠结局，特别是当同时存在自身免疫系统疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗体,3,倍增高时。,Andreoli L,Bazzani C,Taraborelli M,el at,Pregnancy in autoimmune rheumatic diseases: The importance of counselling for old and new challenges. Autoimmun Rev. 2010 Aug 6.,孕期管理,强调风湿科、产科、新生儿科等多科合作,妊娠时机：,抗磷脂抗体阳性者，最好等抗磷脂抗体阴转,3,个月以上才怀孕，以减少流产的发生。,合并,SLE,者等病情稳定半年至一年以上，免疫抑制剂停用，激素停药或减至最低有效量怀孕较适合,孕期管理,妊娠期：,加强产前检查，注意胎儿发育情况,B,超在妊娠期间的监测,必要时胎盘功能生化检测,胎心监护和脐血流检测,孕晚期经常通过各项监测综合评估胎盘功能的变化，防止胎死宫内的可能，一旦发现胎盘功能下降及时终止妊娠。,孕期管理,使用抗血小板药和抗凝药时定期监测血小板功能和凝血功能，以指导用药。,终止妊娠前及时停止抗凝药。,预防产后出血,产后继续使用抗凝治疗,