艾本骨质疏松培训 课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,伊 班 膦 酸 钠 注 射 液,艾 本,河北医科大学生物医学工程中心,骨 骼 的 卫 士,概 要,1,2,5,伊班膦酸钠治疗骨质疏松症,双膦酸盐药物不良反应,伊班膦酸钠作用机理,双膦酸盐简介,4,3,常用骨质疏松症治疗药物,一,双膦酸盐简介,1968,年在医学上首次报道双膦酸盐药物,1977,年第一个双膦酸盐药物问世（依替膦酸,Etidronate,）,至今全球共有九个双膦酸盐药物上市,这些双膦酸盐药物依抗骨吸收作用强度可分为三代,不同国家双膦酸盐药物上市情况及适应症的批复差异很大,伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐药物，也是适应症批复最广和最为安全的双膦酸盐,一、双膦酸盐的历史,焦磷酸盐,双膦酸盐,O O,O,R,O,O P O P O,O,P,C,P,O,O O,O,R,O,双膦酸盐（,BPs,）基础研究,BPs,发展史上的重大转折,侧链中引入氨基,一定范围内的侧链长度,侧链中的氮原子至关重要,侧链中含有环状结构,O,O P O,CH,3,C OH,O P O,O,Etidronate,依替膦酸,O,HO P OH,Cl C Cl,HO P OH,O,Clodronate,氯屈膦酸,O,HO P ONa,H,2,NCH,2,C OH,HO P ONa,O,Pamidronate,帕米膦酸,O,O P O,NH,2,CH,2,C OH,O P O,O,Alendronate,阿仑膦酸,(,),3,O,O P O,CH,2,C OH,O P O,O,Zoledronate,唑来膦酸,N,N,O,HO P ONa,CH,3,(,CH,2,),4,NCH,2,CH,2,C,OH,CH,2,HO P OH,O,伊班膦酸钠,-,优越的化学结构,双膦酸盐药物 相对作用强度,依替膦酸,1,氯屈膦酸,10,帕米膦酸,100,阿伦膦酸,10000,伊班膦酸,50000,唑来膦酸,100000,自,:,美国癌症协会,几种双膦酸盐类药物抗骨吸收作用强度比较,双膦酸盐上市情况,通用名称,上市时间,上市国家,代表产品,生产厂家,依替膦酸,Etidronate,1977,年,意大利,邦得林,依膦,成都制药厂,连云港正大天晴制药,氯屈膦酸,Clodronate,1986,年,芬兰,骨磷,固令,芬兰利拉斯药厂,先灵药业,帕米膦酸,Pamidronate,1989,年,瑞士,阿可达,博宁,帕米膦酸二钠,诺华制药,深圳海王公司,浙江奥托康集团,阿伦膦酸,Alendronate,1995,年,美国,福善美,固邦,美国,Merck,公司,石药集团,伊班膦酸,Ibandronate,1996,年,德国,奥地利,邦罗力,艾本,佳诺顺,罗氏,河北医科大学,南京恒生,唑来膦酸,Zoledronate,2000,年,加拿大,择泰,天晴依泰,诺华,正大天晴,1,、恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤：包括高钙血症骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症,双膦酸盐临床,应用领域,2,、骨质疏松症,3,、骨更新代谢异常加快、如,Pagets,病及异位钙化,双膦酸盐临床应用领域,化学名,商品名,剂型,用法用量,一代,（不含氮）,氯屈膦酸,固令,静脉,口服,300mg*5,日,1600mg/,日,二代,（含氨基）,帕米膦酸,阿可达,博宁,静脉,静脉,90mg/3-4,周,60- 90mg/3-4,周,三代,（含氮原子）,伊班膦酸,邦罗力,艾本,静脉,静脉,6mg/3-4,周,4-6mg/3-4,周,唑来膦酸,择泰,天晴依泰,静脉,静脉,4mg/3-4,周,4mg/3-4,周,双膦酸盐肿瘤领域批复情况（国内）,化学名,商品名,剂型,用法用量,氯屈膦酸,（一代）,固令,口服,400mg/,日,阿仑膦酸,（二代）,利噻膦酸,（二代）,福善美,固邦,吉威（江苏常州华生制药）,唯善（河南天方药业）,口服,口服,口服,口服,10mg/,日、,70mg/,周,10mg/,日、,70mg/,周,5mg/,日,5mg/,日,伊班膦酸,（三代）,艾本,静脉,2mg/3,个月,双膦酸盐骨质疏松症批复情况（国内）, 双膦酸盐是全球处方率最高的治疗骨质疏松症药物,双膦酸盐之最,最早记载,1875,年工业用途去污剂,最早问世的,BPs,依替膦酸,全球注册、上市国家最多的药物,氯屈膦酸,研究最为透彻同时也是第一个一上市就被批准用于预防和治疗骨质疏松症的药物,阿仑膦酸,口服吸收率最高、第一个在临床应用中发现阈值的药物,伊班膦酸,第一个被证实在用药间歇阶段也能明显降低骨质疏松症骨折的药物,伊班膦酸,双膦酸盐之最,相对作用最强的药物,唑来膦酸,适应症最广泛的药物,伊班膦酸,第一个被批准用于预防骨骼事件的药物,伊班膦酸,瘤谱最广泛的药物,唑来膦酸,毒副作用最轻微的药物,伊班膦酸,双膦酸盐应用领域,抗骨溶解剂,骨骼示踪剂,钙化抑制剂,抗污剂,药代动力学,双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。,J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.,静脉应用,4050%,分布于血液，半衰期,1060,小时；其余,5060%,分布于骨，半衰期明显延长，最长可达,10,年之久。,口服吸收率为,0.63%,伊班膦酸钠批复的的适应症,预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）,预防和治疗骨质疏松症,（,妇女绝经后和增龄性骨质疏松症以及器官移植后或药物所至的骨质丢失等）,治疗变形性骨炎,(,pagets,病）,艾本（,伊班膦酸钠注射液）,使用方法,规 格：,1ml:1mg/,支,2ml:2mg/,支,推荐使用剂量：,预防和治疗恶性肿瘤相关疾病,4-6mg/3-4,周,预防和治疗骨质疏松症,2mg/3,个月,治疗变形骨炎,2-4mg/3,个月,二,伊班膦酸钠作用机理,二、伊班膦酸钠作用机理,抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡,抑制骨吸收：阻断多种原因（甲状旁腺素、,1.25(OH)2D,、前列腺素、肿瘤细胞产生的各种刺激物质）引起的骨吸收；修复不同方法所至的骨质丢失,(,如固定术、卵巢切除、皮质甾体类激素及哺乳期低钙饮食等）,抑制肿瘤细胞对骨质的黏附和侵袭，减少或推迟骨骼相关事件的发生,抗肿瘤：诱导多种肿瘤细胞（乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞）凋亡，抑制肿瘤细胞的分泌活动，抑制血管形成,伊班膦酸钠作用机理,通过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶,对骨质疏松病人或实验动物均能明显增加骨密度、改善骨机械特性,抑制异位钙化,抑制尿路结石和牙石的产生,伊班膦酸钠作用靶细胞,破骨细胞,成骨细胞,巨噬细胞,内皮细胞,伊班膦酸钠对破骨细胞的作用,抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化,抑制破骨细胞活性,抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生,通过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡,通过成骨细胞发挥作用,艾本,成骨细胞,破骨细胞更新,抑制因子,抑制破骨细胞活性,并诱导其凋亡,对巨噬细胞的作用,艾本,巨噬细胞,IL-1,、,IL-6,、,TNF2,分泌减少,急性期反应,伊班膦酸钠对内皮细胞的作用,伊班膦酸钠抑制内皮细胞的分化增殖,伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡,伊班膦酸钠实验室资料,伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制,MMp-3,、,MMp-12,、,MMp-13,和,MMp20,等的活性。,Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254,伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制,PTHrP,、,VEGF,的分泌及其活性。,Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476,Dr Dumon,：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（,Mevalonate pathway,、,Caspase-3 enzyme,） 能显著抑制,PC-3,癌细胞生长。,Eur Urol 2004,45(4):521-528,Hiraga T,等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类,MDA-MB-231,乳腺癌细胞凋亡。,Cancer Res.2001,61(11):4418-4424,Fournier P,等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。,Cancer Res.2002.62(22):6538-6544,伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭,作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。,Cancer Res. 2000,60(11):2949-2954,伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗,合用具有相得益彰的作用,Int J Cancer.1999,83(10):263-269,伊班膦酸钠能增强植入物的固定作用,Bone. 2005 Jun 2,全身和局部的伊班膦酸钠加强骨螺钉的固定作用,J Orthop Res. 2004 Sep;22(5):1108-13,.,诱导细胞凋亡,Neader M,等,动物模型：人乳腺癌,MDA-MB-231,细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率,95-100%,，并不伴有其他部位的病损。,未经处理：癌细胞植入,18,天后，溶骨病灶生长速度,2,/4,天。,溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（,10microgram/Kg,）治疗：溶骨速率减至,2,/4,天。,当溶骨病灶,6mm,2,时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长,(-0.33 to -0.81 mm,2,/4,天,),。,如果细胞植入前,3,天应用伊班膦酸钠：原模型成功率,95-100%,降至,17%,。,Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):468-77.,伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导的小猪骨密度和骨强度的降低,（）,Bone. 2007 Mar;40(3):645-55,三,常用骨质疏松症治疗药物,常用骨质疏松症治疗药物,基础治疗药物,促进骨形成的药物,抑制骨吸收的药物,抑制骨吸收同时又促进骨形成药物,中药类,钙是骨骼中的一种主要矿物质成分，是骨正常成长的先决条件，在青春期可促使骨量的发育，对老年人可延缓骨量的丢失。足量的钙是预防、治疗骨质疏松症的基础，不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂，补充钙剂对老年性和绝经后骨质疏松症患者尤为重要,维生素,D,的缺乏将导致肠道对,Ca,的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素,(PTH),水平升高和骨损失。维生素,D,对老年性、绝经后骨质疏松和糖皮质激素引起的骨质疏松均能起到维持骨量、减少骨丢失、降低骨折的效果,钙剂和维生素,D,及其衍生物是骨质疏松的基础治疗药物，单用效果不够理想，应配合其他药物使用,一、基础治疗药物,钙剂和维生素,D,及其衍生物,碳酸钙,-,维生素,D,3,：,迪巧、钙尔奇,D,乳酸钙：新盖中盖,葡萄糖酸钙,氯化钙,维生素,D,的衍生物：骨化三醇（罗钙全）、阿法骨化醇（阿法迪三、法能、霜叶红）、帕立骨化醇,代表药物,骨化三醇（,1,，,25-,羟基,VD,3,）是,VD,3,最重要的一种活性代谢物，通常在肾脏合成。,作用：促进小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺素合成与释放，纠正低血钙；增加转化生长因子,-(TGF-),和胰岛素样生长因子,-I(IGF-I),合成，促进胶原和骨基质蛋白合成，调节骨无机盐代谢，防止骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。,临床应用：佝偻病、骨质疏松症（绝经妇女及老年性骨质疏松症）、甲状旁腺功能低下、肾性骨营养不良、骨软化症。,治疗绝经后骨质疏松：一次,0.25ug,一日,2,次。,骨化三醇,二、促进骨形成药物,氟化物,甲状旁腺激素（,PTH,）,氟化物,氟是人体骨生长和维持所必需的微量元素之一 ，对骨组织的影响如下：促进新骨形成；增加,BMD,。,氟化物治疗的适应症为老年性和绝经后骨质疏松症，应用本药后可明显提高,BMD,。氟治疗过程中，还可能引起胃肠道障碍、骨痛、病理性骨折等不良反应，所以,现在临床很少应用,。,常见的氟化物治疗药物是一氟磷酸谷酰胺,-,葡萄糖酸钙,-,枸橼酸钙，商品名：特乐定、氟钙定。,甲状旁腺素（,PTH,）,甲状旁腺素是多肽片段，有双重作用，小剂量有效。间歇性小剂量应用甲状旁腺激素（,PTH,），可促进骨形成，增加骨量。研究表明，,PTH,既具有刺激骨质吸收的功能，又具有促进成骨细胞增殖与分化的功能，间歇服用,PTH,能够刺激成骨细胞的生成和骨质量的增加，尤其是在小梁间隔区。,此类药物最具代表性的就是特立帕肽，该药已于,2002,年由美国,FDA,批准用于骨质疏松症治疗 。,特立帕肽,PTH,类似物特立帕肽,(teriparatide),由美国礼来公司研发，于,2002,年,12,月在美国上市，,每日皮下注射,1,次，持续两年,，能够增加骨密度并改善骨微结构，降低骨折风险。,临床应用：,1,、原发性及性腺机能减退的骨质疏松症,2,、绝经后骨质疏松症,慎用：,1,、活动性或新发生的尿石症,2,、肿瘤骨转移或有骨恶性肿瘤病史者,3,、除骨质疏松以外的代谢性骨病,4,、骨骺开放着,5,、接受过骨骼放射治疗者,6,、先前已有高钙血症患者,7,、碱性磷酸酶不明原因增高者。,8,、有增加骨肉瘤基线风险的患者（,Koval,等报道，特立帕肽可引起大鼠骨肉瘤发生率增加，且与剂量和给药持续时间有关。因此，特立帕肽在,I,期临床上是否有致骨瘤作用备受关注）,本药不推荐使用两年以上！,特立帕肽,三、抑制骨吸收药物,雌激素替代疗法,选择性雌激素受体调节剂,降钙素,依普拉芬,双膦酸盐,雌激素替代疗法,雌激素水平下降是绝经后妇女患骨质疏松症的主要原因，雌激素替代疗法,(estrogen replacement therapy,，,ERT),是治疗骨质疏松症的常用方法，该疗法能有效减少绝经后妇女的骨丢失、增加绝经后骨质疏松妇女的骨质量、降低骨折率。,作用机理：抑制骨转换，减少破骨细胞的数量和抑制其活性。,弊端：研究表明，健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素治疗,5,年,2,个月后，虽然髋部骨折发生率有所下降，但乳腺癌的发病率提高了,26%,，脑卒中和心脏病的发病率分别提高了,40%,和,29%,，肺栓塞的风险性增加了,1,倍，危险超过了获得的益处，为此美国国立卫生研究院于,2002,年提前中止了该项目。,单用雌激素治疗仅适用于子宫全切不需要保护子宫内膜的内膜增生的妇女。,选择性雌激素受体调节剂,选择性雌激素受体调节剂,(selective estrogen receptormodulators,，,SERMs),是一类人工合成的非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同,SERM,结构上的特点，对各种受体的亲和力可有所差异，从而在组织中发挥不同的生物效应。,雷洛昔芬,(raloxifene),是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的,SERMs,。,雷洛昔芬,雷洛昔芬,(raloxifene),是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的,SERMs,，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。,一项大规模多中心双盲安慰剂对照研究，有,25,个国家,180,个中心的,7705,例妇女参与，为期,3,年。受试者随机用慰剂或雷洛昔芬,(,一日,60,或,120mg,),临床研究显示，虽然股骨颈和椎体骨密度提高仅,2.1%2.7%,，腰椎骨折风险降低了,30,50,，然而非椎体骨折风险没有明显降低。,与,HRT,相比，雷洛昔芬不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可显著降低浸润性乳腺癌的危险性,(72,),，对血脂代谢有良好的作用，可降低低密度胆固醇,(LDL-C),和甘油三酯,(TG),，但又不引起,C,反应蛋白的升高。,降钙素,降钙素,(Calcitonin),是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，降钙素可来自鲑鱼、鳗鱼、猪等。其中鲑鱼降钙素活性最高（高于人降钙素活性至少,10,倍）。该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛,(,特别是椎体急性骨折时,),的首选治疗药物。,降钙素作用：,1,、降低破骨细胞活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢,骨转换，降低血钙水平。,2,、抑制肾小管对钙、磷重吸收，增加尿钙、磷排泄。,3,、抑制疼痛介质释放、阻断其受体，增加,内啡肽,释放，起到周围性和中枢性镇痛作用。,降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意,！,代表药物密钙息,密钙息（鲑鱼降钙素）,适应症：,1,、骨质疏松症,2,、高钙血症和高钙危象,3,、变形性骨炎,治疗骨质疏松症用法：皮下注射,50-100u,，,一日一次或,100,u,隔日一次。,鼻喷剂，,一日,20ug,（或一日或隔日,40ug,）。,依普拉芬,依普拉芬,(ipriflavone),是一种合成的异黄酮衍生物，属于植物性雌激素类药物，它通过增强雌激素刺激甲状腺释放降钙素而发挥作用；抑制破骨细胞前体细胞分化及增强成熟破骨细胞的活性，抑制骨吸收；同时还能刺激成骨细胞；也有一定镇痛作用。,依普拉芬降低骨丢失的主要原因是它对骨细胞的直接作用，而不是通过间接刺激肠内钙吸收来作用于骨细胞。该药能明显降低绝经后骨质疏松患者的骨转换速度，增加腰椎骨密度，对老年性骨质疏松也有一定治疗作用。,依普拉芬的不良反应较少，多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，并具有良好的依从性，被认为是一种极具潜力的新型骨质疏松药物,。,双膦酸盐类药物,双膦酸盐类药物已经发展了三代,双膦酸盐已成为治疗骨质疏松症最广泛、最有效的药物。,双膦酸盐是全球处方率最高的骨质疏松症治疗药物,第三代双膦酸盐药物伊班膦酸钠是依从性最好的双膦酸盐,雷尼酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松症药物。作为第四类骨质疏松症的治疗药物解偶联剂，是具有重要意义的新一代抗骨质疏松药。本药与钙剂和维生素,D,联用，可降低伴有骨质疏松的绝经后妇女脊椎和髋骨骨折风险。,雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷尼酸,(ranelicacid),形成的大分子络合物：其中,141,锶是骨骼的重要组成部分，它能促进骨骼的发育和类骨质的形成，并有调节钙代谢的作用。,用法：一日,2g,，于夜间和餐后至少,2,小时服用（与牛奶或其它食物同服，生物利用度降低,60-70%,）,慎用：有血栓疾病风险或病史者,四、抑制骨吸收同时又刺激骨形成药物,雷尼酸锶,五、中药类,中草药治疗骨质疏松症具有不良反应少、价格合理、标本兼治等优点，目前已成为国内医药界的研究热点。中医药治疗骨质疏松症多以健脾和胃、滋补肝肾、温阳补阴、行气活血为基础，而补肾健脾则是治疗肾质疏松症的根本措施。,常用骨质疏松症治疗药物小结,1、,VD+,钙：治疗骨质疏松症的辅助用药，对老年人短期效果好。,2、,HRT,：,心脏病发率增加29%；中风的发生率增加41%；乳腺癌的发生率上升,26%，总体弊大于利，,建议小剂量短疗程使用,。,3、盐酸雷洛昔芬：,适用于绝经十年以内的妇女,，没有雌激素的不良反应，同时对,脂肪代谢有良好作用，但其,抗骨吸收作用较弱，非椎体骨折的,危险性没有明显降低。,可增加静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺,栓塞、视网膜静脉血栓）事件的危险性 ，长时间制动的病人,应停药。,4、,降钙素,：鲑鱼降钙素起效快、易产生耐受性,5、氟化物：不良反应较多，临床已很少使用。,6、,PTH,：,禁忌较多，,不推荐使用两年以上,。,7,、,雷尼酸锶（,Strontium,Ranelate,）：新一代抗骨质疏松药，既能抑制骨吸收也能促进骨形成，可降低,41,-49,的脊椎骨折风险，并可使脊椎骨密度增加，该药耐受性好，副作用与安慰剂相当。但需每日空腹服用不易坚持。,常用骨质疏松症治疗药物给药方法,钙,+,维生素,D,口服,（每日）,雌激素替代,(HRT),口服,、经皮,降钙素,鼻喷,（每日）,选择性雌激素受体调节剂,(SERMs),口服（每日）,甲状旁腺素,(PTH),（特立帕肽）,每日皮下,雷尼酸锶 口服（每日）,阿仑膦酸,口服（每日或每周）,利噻膦酸,口服（每日或每周）,伊班膦酸 口服（每日或每月,）,伊班膦酸 静脉 （每三个月）,唑来膦酸 静脉（每年）,骨质疏松治疗药物骨折相对风险降低的评估,Ca,VD,HRT,降钙素,阿仑,伊班,雷洛昔芬,P,P,P,P,骨质疏松治疗药物费用疗效比,骨质疏松需要长时间坚持治疗，因此费用疗效比很重要。在一项对骨质疏松症患者进行的大宗调查中（,N=330000）,发现，,双膦酸盐类药物具有最佳的费用疗效比。,此调查包括死亡率、髋骨、椎骨或其它部位骨折发生的危险性，并依据年龄、体重指数、吸烟等其它临床危险因素进行评估，得出了上述结论。,Value Health 2007.10(5):348-357,剂型多样，用药方便（既有口服又有静脉注射）,疗效确切，且能长期用药,良好的费用疗效比,双膦酸盐治疗骨质疏松症的优越性,双膦酸盐的依从性和持续性与骨折风险间的关系,1990,年,2006,年各类有关,BPs,治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有,35537,名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（,MPR,）达,80%,以上并持续应用,BPs,药物达,24,个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于,80%,的患者（,8.5%vs10.7%,，）。,BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):97,双膦酸盐依从性与疗效的关系,在对,8822,名新应用,BPs,的患者进行的研究中发现：,MPR80%,的,BPs,患者骨折的风险性比,MPR80%,的患者降低了,45%,，而,MPR0.05）,，治疗有效率相当。,治疗1年后两组骨密度改变率（%）,腰椎,股骨颈,大转子,伊班膦酸钠组,4.33,3.58,2.70,阿仑膦酸钠组,4.06,2.70,3.06,治疗1年后两组有效率（%）,腰椎,股骨颈,大转子,伊班膦酸钠组,85.3%（64/75）,85.3%（64/75）,68.0%（51/75）,阿仑膦酸钠组,84.5%（68/76）,71.1%（54/76）,65.8%（50/76）,治疗后碱性磷酸酶、,CTX,水平的比较，两组间各时间点的血清碱性磷酸酶水平无明显差异（,P0.05），,但伊班组血清,CTX,水平于治疗3、6、12月时均显著低于阿仑组（80%和50%，,P0.001），,提示伊班膦酸钠注射液能够更显著地抑制骨吸收。,治疗期间两组均未发生椎体及椎体外新发骨折，与药物相关的不良反应均较低且相当，两组均未发生严重不良反应。,结论：伊班膦酸钠注射液能够显著增加绝经后骨质疏松症妇女腰椎和髋部骨,密度，总体疗效至少与阳性对照药物福善美（阿仑膦酸钠）相当，但,伊班膦酸钠抑制骨吸收的作用强于阿仑膦酸钠。,间断的静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症,520,名,55-75,岁绝经,5,年的骨质疏松症（腰椎,L1-4,骨密度,T,值小于）患者，随机分为三组，分别接受,1mg,（,n=261,） 、,2mg,（,n=131,）伊班膦酸钠静脉注射，每三个月一次；或安慰剂（,n=128,），治疗,12,个月。结果如下：,BMD,增加百分数,2mg,组,1mg,组,安慰剂组,腰部,5%,2.8%,-0.04%,髋部,2.9%,2.2%,0.6%,血清和尿,CTX,是反映骨吸收的指标，在,2mg,伊班磷酸钠组分别降低,62.5%,和,61%,；,1mg,组降低,43.5%,和,42%.,结论：,2mg,静脉注射伊班膦酸钠能显著增加骨密度、抑制骨转换生化指标且耐,受性良好，副作用的发生率与安慰剂相当，更重要的是没有肾脏的毒性,报道。,Bone 34 (2004)881-889,伊班膦酸钠预防非椎体骨折的发生率,在对,8,个随机、双盲临床试验的荟萃分析，共计患者逾万人。结果表明：高剂量伊班膦酸钠，包括,150mg,每月口服及静脉用药比伊班膦酸钠每日口服更能显著降低非椎体骨折的发生率（下降,38%,）。,Osteoporos Int.2009;20(2):291-297,伊班膦酸钠比传统的双膦酸盐更能有效降低椎体骨折发生率,本研究统计了,159,项为期三年的随机双盲试验，涉及,14087,名妇女患者，研究目的是比较几种含氮双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少锥体骨折的几率。,Curr Med Res Opin2008,24(9):2669-2677,椎体骨折发生率降低（,%,）,-44.48%,-41-49%,-62%,alendronate,risedronate,ibandronate,伊班膦酸钠治疗透析病人骨质丢失,需要长期透析的患者可继发甲状旁腺机能亢进，进而引起骨质丢失，本实验观察了,16,例患者，给予静脉伊班膦酸钠,2mg/4,周一次，,共治疗,48,周，结果如下：,治疗前 治疗后,P,值,BMD,T,值,-3.081.11 -2.78,PTH,升高,2,倍,降至正常,J.Nephool.2008,4(4):510-516,伊班膦酸钠预防阿那曲唑引起的骨质丢失,ARIBON,研究共入组,31,例乳腺癌早期术后患者（骨密度,T,值），接受阿那曲唑,1mg/,天，并补充维生素,D,和钙。此外，还随机接受伊班膦酸钠,150mg/,月或安慰剂，治疗两年后结果：,伊班膦酸钠 安慰剂,P,值,腰椎,BMD,增加,2.98% -3.22%,全髋,BMD,增加,0.6% -3.90%,Clin Cancer Res.2008;14(19):6336-6342,伊班膦酸钠 阿法骨化醇,P ,值,(n=58) (n=57),2-4,腰椎 13.3% 2.6% 0.001,股骨颈 5.2% 1.9% 0.001,跟骨,16.5% 6.7%,0.001,改善疼痛有效率,115,例患者，均由于慢性疾病（慢阻肺、风湿性关节炎和风湿性多肌痛等）长期使用大剂量皮质激素，并已确诊骨质疏松症（腰椎,L2-4,骨密度,T,值小于）。每日补充钙剂,500mg,，并分别接受静脉滴注伊班膦酸钠,2mg /3,个月和口服阿法骨化醇,1ug/,天，治疗,3,年,。,Osteoporos Int. 2003 Oct;14(10):801-7,间断的静脉伊班膦酸钠可降低皮质类固醇,导致的骨质疏松症患者发生椎骨骨折的风险,在所有静脉滴注双膦酸盐药物中，伊班膦酸钠是第一次被证明可明显降低,CIO(corticosteroid-induced osteporosis),患者的椎骨骨折发生率的药物,！,静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症,14,例男性原发性骨质疏松症患者,平均年龄 57 12 岁(范围: 40-73岁), 接受 2,mg,静脉伊班膦酸钠每3月一次共2年. 所有患者每天补充钙剂 1,g,和,维生素,D 880IU,。,BMD,增加,P-,值,腰椎 6.71.5%,大转子 3.20.8%,股骨颈 1.41.1%,J Endocrinol Invest. 2003 Aug;26(8):728-32,结论：,1,、,2mg,静脉伊班膦酸钠每3月一次可显著增加腰椎、大转子骨密,度，抑制骨吸收。,2,、其疗效幅度与,10 mg,阿仑膦酸钠每日口服治疗,男性的骨质疏松,症时的报告相当,。,伊班膦酸钠对肾移植后骨质丢失和肾功能的疗效,一年后伊班膦酸钠组和对照组,BMD,的变化,伊班膦酸钠组,对照组,P,值,腰椎,-0.9,6.1%,-6.5,5.4%,0.0001,股骨颈,0.5,5.2%,-7.7,6.5%,0.0001,股骨干中段,2.7,12.2%,-4.0,10.9%,=0.024,肾移植患者术前就存在着肾性骨病，手术的创伤和术后免疫抑制剂的使用都会明显加速骨质丢失。本实验对80例肾移植患者采用伊班膦酸钠术前1,mg,和术后3个月、6个月、9个月每次2,mg,与安慰剂比较观察（所有患者每天至少摄入,1000mg,钙）发现，伊班膦酸钠不但很好的保护了骨质，而且还能预防骨折的发生。,J Am Soc Nephrol 12:1530-1537, 2001,伊班膦酸与阿仑膦酸和利噻膦酸的比较,本实验入组病例均为绝经后骨质疏松症患者 ，分别给与口服双膦酸盐治疗：,伊班膦酸组：,7345,例，,150mg,口服每月一片,阿仑膦酸和利噻膦酸组：,56837,例，口服每周一片,治疗,12,个月，观察椎体骨折发生率，伊班膦酸组明显低于阿仑膦酸和利噻膦酸组,（）,50,例人工膝关节手术患者，于术前,1min,，在胫骨表面分别滴加,1ml(mg),伊班膦酸钠或,1ml,生理盐水。于术后,1,天、,6,个月、,12,个月和,24,个月，采用放射立体定位仪测定关节位移情况。,结论：这是首次将局部的药物处理应用于人类的假肢固定，安全、廉价、,操作简便。,局部应用伊班膦酸钠增强人工膝关节固定作用,Acta Orthop. 2007 Dec;78(6):795-9,.,双膦酸盐冲洗移植骨可预防骨吸收,全髋关节置换术期间，,16,名病人随机接受了伊班膦酸钠或生理盐水冲洗的移植骨，用双能,X,射线测量病人手术后、,3,、,6,、,12,和,24,个月时，股骨颈和远端填充材料骨密度的变化。,结果：所有对照组病人的骨密度在前,3,个月是减少的，并连续维持低水平，移植物的骨量在大比例丢失；相反，所有使用双膦酸盐处理过的移植物治疗的病人，显示轻微的骨密度增加。两组在各个时间点进行比较，都有显著的统计学差异。,结论：使用双膦酸盐冲洗，可以预防植入骨被吸收，从而降低移植失败的风险，且治疗方法简单、廉价，没有任何风险。,J Bone Joint Surg Br. 2006 Aug;88(8):993-6.,四、伊班膦酸钠加强钛植入物的固定作用,将浓度为,1mg/ml,的双膦酸盐药物伊班膦酸钠涂层于钛金属螺钉（已被羟磷灰石包埋过），将螺钉植入双侧卵巢切除的大鼠胫骨内,3,个月后，测定植入物周围的骨密度、骨小梁的超微结构、植入物和骨界面的整合以及机械固定参数。,结果表明，伊班膦酸钠比帕米膦酸钠能更强的加强植入物与骨的整合作用，并能促进植入物周围早期骨形成，两种双膦酸盐药物的作用均优于盐水对照组。,Biomaterials.2009.Jan.,全身和局部应用伊班膦酸钠能增加螺丝钉的固定,不锈钢螺钉插入,76,只雄性大鼠的胫骨。,20,只大鼠每日皮下注射3,ug/kg,伊班膦酸钠。其余的大鼠是将伊班膦酸钠或生理盐水在螺钉被插入之前直接应用到钻孔当中。,全身伊班膦酸钠处理向外拉出失败率,30% (p=0.04),。,局部伊班膦酸钠处理拉出失败率,15% (p=0.02) ，,附着力增加 28% (,p=0.01),。,局部伊班膦酸钠处理扭矩失败率,60% (p=0.04),且最大摩擦力增加,51% (p=0.04),。将螺钉旋转,周的力量增加,68% (p=0.02),。,J Orthop Res. 2004 Sep;22(5):1108-13.,五,双膦酸盐药物不良反应,Side Effects Including,Fever and pain,发热和疼痛,GI reaction,胃肠道反应,Ocular complication,眼并发症,Renal,failure,肾衰竭,Glomerulonephritis,肾小球性肾炎,Hypocalcemia,低钙血症,Hypophosphatemia,低磷血症,Osteonecrosis,骨坏死,Annals of Oncology 2006 17(6),双膦酸盐药物常见不良反应,双膦酸盐类药物不良反应对照,恶心和呕吐：依替为,8%,氯屈为,7%,帕米为,2%,伊班,1%,急性上感样症状：,阿伦为,20%,帕米为,16%,伊班为,11%,肌酐升高：依替为,8%,氯屈为,5%,帕米为,2%,伊班,60,ml/min = 4 mg,5060 ml/min = 3.5 mg,4049 ml/min = 3.3 mg,3039 ml/min = 3.0 mg,严重的肾功能损伤,不推荐,30 ml/min 6-,2,mg/3-4weeks,（,超过1,h,）,肾功能监测,取决于检测结果,没有规定，取决于内科医师,伊班膦酸钠肾脏安全性优于唑来膦酸,新的研究资料证实伊班膦酸钠肾脏安全性优于唑来膦酸，本研究回顾了,伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤,4,年的肾脏不良反应发生率,。,应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少,3,倍之多，分别为,10.8%,和,39.1%,（,基于血清肌酐水平,）。,在每个病人年肾损伤的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组，（,基于肾小球滤过率改