左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,左旋多巴治疗帕金森病致症状,波动的药动学机制,?,症状波动多与给药时间选择关系密切,并与药物的,血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接,相关。,?,剂末恶化,在给药间隔期末出现运动性降低,这与血,浆药物浓度的降低同步。,?,开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状,恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部,位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全,阐明,但是影响向脑部转运的外周药动学因素和中,枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素。,?,患者有,%,%,的黑质神经元损毁或,%,的纹状体多巴,胺丧失后,临床开始表现出症状和体征。,?,PET,研究发现,与健康志愿者相比,患者纹状体对多巴胺的摄取,显著减少。早期患者注射示踪剂分钟和分钟后,纹状体与周围脑区放射活性比从下降至,;,与症状稳定者,相比,症状波动者的纹状体对,-,-,氟多巴及其代谢产物摄取,显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力,下降,(,重摄取位点减少,),。,?,在早期,只要补充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元末,梢的多巴胺可以保证多巴胺能神经元能够稳定地刺激纹状体多巴,胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多巴胺神经元持续丧失,剂末,恶化现象开始出现,患者纹状体对,-,氟多巴的摄取有更大的下降,提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研,究证实,氟多巴的吸收与帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多,巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关。,?,Fabbrini,等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲,能力减少的学说。,?,组患者,(,从未接受治疗,;,症状稳定,;,末恶化,;,开关现象,),在持续静脉输入达到稳,态后突然停药症状会恶化。从第第组,效应半衰,期,(,1/2,),下降,起效衰减斜率随着疾病的恶化而增加。,在撤药后比较的半衰期,(,1/2,),和疗效,提示,1/2,在,两症状稳定组比,1/2,大,在剂末恶化组两者相等,在开关,现象组比,1/2,小。,?,Sohn,等发现,静注后,峰效应时间,(,max,),从,(53,.5),分钟,(,&,-,),下降到,(28,4.8),分钟,(,&,),效应达峰时间,(,max,),与症状严重程度显著相关,它反,映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。,?,Harder,等发现组患者,(,从未接受治疗,;,症状稳,定,;,有开关现象,;,开关现象合并峰剂量运动障,碍,),其半效浓度,(EC,50,),顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增,大,症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。,?,Nutt,等发现,长期接受治疗的严重症状波动患者,其,max,也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上,结果进一步支持中枢药动学的改变已成为症状波,动的重要原因。,?,随着病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹,状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的上,调效应,但是长期替代疗法,2,受体下降至正常水,平,突触前,2,受体减少,50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。,?,的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长,期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体,外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤,细胞的凋亡。,?,相反,临床资料显示长期用药在治疗的前年,年能降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋,多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏。,?,PD,患者纹状体的,-,氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经元,的丧失在患者及颅内,-,羟基,-,损毁复制的大鼠,模型中均伴随着,GABA,水平的上升,且,-,氨基丁酸,上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。,?,在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,-,氨,基丁酸水平上升显著,(,上升,16%,72%),而在多巴胺减少,较少的尾核神经元,-,氨基丁酸稍稍上升,(26%),。,?,在注射,MPTP,复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受,体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体,-,甲基,-,-,天冬氨酸受体与其受体拮抗剂,MK801,的结合亲和力增,加了,35%,此结论符合,NMDA,受体敏感性上调的假说。,外周药动学因素,?,临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给,药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴,胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动,时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此,时,影响外周的药动学因素将控制症状波动出现的,早与迟。,GSH,生物学特性,?,GSH,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基,物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧,化形式为,GSSG,。真核细胞的,GSH,在胞浆中约占,90%,线粒,体中约占,10%,其余极小部分存在于内质网中。,?,GSH,在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒物结合,阻断毒性化合物对,DNA,、,RNA,及蛋白质的损害,又可以作,为重要的还原剂,保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭,氧化。,GSH,还可以贮存和转运半胱氨酸,或作为一种神,经递质和谷氨酸受体调质而参与机体许多重要生理功,能的调节。,GSH,参与的神经退行性改变,?,氧化应激是指细胞内活性氧簇,(ROS),的产生与,细胞防御它们的能力之间出现失衡。,PD,患者死,后尸检发现氧化应激对黑质致密区,(SN,PC,),处的,多巴胺能神经元的神经退行性变起着重要的作,用。,?,多巴胺本身也可通过单胺氧化酶或自身氧化,作用在,2+,催化下生成羟自由基,(,),从而,引起脂质过氧化、的损伤、甚至神经元,的死亡。,6-,-D,或等神经毒素也,可在体内产生自由基,破坏纹状体多巴胺神经元,使人类及实验动物出现表现。,?,PD,的处,浓度显著下降,而在其,它脑区或患有同样影响基底神经节的其它神经,退行性疾病患者的中,皆未发现,水平的显著降低,?,的症状前形式,(,偶发小体病,),亦发,现低水平的,而,谷氨酰半胱氨酸,(,),合成酶抑制剂,(,丁硫氨酸亚矾胺,),诱导,的缺乏可加重、,6,等,药物的神经毒性作用。,?,这些研究结果表明、氧化应激三,者间存在密切联系。,与线粒体,?,线粒体在的发病机制中占据着重要的地位,许多研,究表明患者黑质纹状体线粒体复合物的活性明,显下降,而线粒体复合物的抑制又可以导致大量自由,基和凋亡诱发因子的产生。再加上线粒体缺少过氧化,氢酶,其主要依赖于超氧化物歧化酶和来清除细,胞呼吸产生的超氧自由基,因此,在线粒体能量代谢,障碍中的作用较为重要。在线粒体基因组的遗,传完整性的维系方面,同样发挥着关键的作用,编,码合成的限速酶,1,基因的损伤不仅会提高,2,2,敏感性而且使得呼吸缺失细胞的产生频率增高。,这些研究说明线粒体中的浓度可能与细胞清除,活性氧簇的能力以及的病因有着更为密切的联系。,与小体,?,的病理学特征是黑质、蓝斑、缝核、迷走,神经背核、基底核、丘脑下部、,交感神经节等部位出现多发小体。,小体作为神经细胞胞浆内的嗜伊红包涵,体,它的存在尤其是内部泛酸化蛋白质,(,蛋,白质,),结合物的异常累积往往预示着神经退行性,变的发生。其中,蛋白质的泛酸化是一个复杂的,依赖性过程,在此过程中泛有酸由泛有酸,激活酶,(,1),所激活,再由泛有酸结合酶,(,2),运,送,然后由泛有酸连接酶,(,3),与底物蛋白质的,赖氨酸残基相连。,?,蛋白质在健康细胞中不会蓄积,可迅速被,26,蛋白,酸体所降解。但是,中的氧化应激等因素可损害泛,有酸,蛋白酶体的降解,从而引起蛋白质集聚,形成,小体。最近,有学者通过降低,12,细胞内的,浓度来观察泛有酸激活酶,(,1),活性及,蛋白质通路,发现在阻止,1,酶活性位点的半胱氨酸残基氧化,方面发挥着重要的作用,而这些酶若被氧化则可导致,蛋白质通路的蛋白水解能力下降,蛋白质异常集聚。,早期患者的下降或许与随之而来的黑质致,密区的蛋白质累积及小体的出现有着密切的,关系。,?,此外,突触核蛋白,基因等亦在,小体的形成过程中发挥着关键的作用,并且泛有酸又是,热休克蛋白中的一员,而热休克蛋白可参与多种应激途,径,因此,进一步研究这些大分子物质与的减少在,蛋白质异常集聚中的联系不仅有助于人们了解的,发病机制,而且对揭示其它小体病的发病机制,也将大有益处。,?,提高在脑内的浓度或应用的类似,物、前体来防治成了当前药物研究的一个,新靶点。尽管在临床上已用于肝损伤、,肾损伤、糖尿病、甚至肿瘤的化疗保护,但并未,应用于的临床治疗,主要原因是本身,不能有效地透过血脑屏障,以及神经元不能有效,地吸收利用胞外的。而合成的前,体物质如硫辛酸、,乙酰半胱氨酸等虽然可增,加脑内的浓度,但由于同时提高脑内半胱,氨酸的浓度而对细胞产生毒性,故在阻止神经退,行性变发生的有效性方面仍有争议。,?,人们正考虑使用一些的类似物或促神经,生长化合物如,1046,等物质来增加细胞内,的浓度,从而达到神经保护的目的,但这,些药物是否可安全有效的用于临床并具有统计,学意义的临床效果,仍有待验证。研究人员还发,现非麦角碱类激动剂,可提高脑内,合成酶,过,氧化物酶,转移酶等相关酶类的,的表达,从而拮抗,6,的神经毒性,作用。,兴奋性氨基酸,(EAAs),及其受体介导的兴奋,性毒性在,PD,的发病机制,?,多巴胺能神经元变性是引起症状的主要原因,但其病因,及发病机制仍不清楚。兴奋性氨基酸,(EAAs),及其受体,介导的兴奋性毒性在,PD,的发病机制中可能发挥重要作,用。减少,EAAs,的释放或阻断其兴奋性作用将成为,PD,治,疗的有效途径之一。,?,在中枢神经系统内,EAAs,主要是,L-,谷氨酸,(Glu),和,L-,天门冬氨酸,(Asp),二者大部分为中间代谢,产物,只有少部分为神经递质。,?,大量研究表明,Glu,和,Asp,是脑内含量最多、毒性,最强的兴奋性氨基酸,这部分,EAAs,主要储存于,突触前神经末梢内,其释放是通过突触前电压门,控性通道,Ca2+,依赖的,作用于突触后膜的,EAAs,受体,(EAAs-R),。突触间隙内的,Glu,主要通过神,经末梢和胶质细胞高亲和摄取系统主动重摄取,或在酶的作用下灭活。,?,哺乳动物脑内含有大量,EAAs,受体,(EAAs-R)3,其中以,N-,甲基,-D-,天门冬氨酸,(NMDA),研究最多,此受体广泛分,布于中枢,在大脑皮层、海马、纹状体、隔区及杏仁核,密度较高。,?,黑质,-,纹状体多巴胺能神经元中广泛存在,EAAs-R,。黑,质多巴胺能神经元中的,EAAs-R,主要是非,NMDA,选择性,Glu,受体,而在纹状体中则以,NMDA,受体为主。,?,Difazio,等利用放射自显影技术对,PD,患者及正常人脑,SNc,谷氨酸受体研究发现,:NMDA,结合部位在正常人为,20,7fmol/mg,蛋白,而在,PD,患者,SNc,中数目更少,仅为,2.6,1.2fmol/mg,蛋白。,AMPA,在,PD,患者,SNc,中同样是,减少的,但代谢型受体,PD,与正常人无区别。,?,Porras,和,Karler,等对,DA,GLU,和,GABA,之间,的关系进行了研究,发现三个系统之间是,相互作用的,:,谷氨酸激动剂可引起大鼠纹,状体,DA,的释放,DA,能系统可激活,GLU,及,GABA,能系统。因为,DA,能紊乱是,PD,等运,动系统疾病的基础,从而说明了,EAAs,与,PD,发病机理是有联系的。,?,在丘脑底核和基底经节传出核团中,DA,的,减少可增加,EAAs,神经元,(,主要是,Glu,能神,经元,),的活性。,?,损害丘脑底核或在苍白球内侧部,(GPi),和,质网状部,(SNr),注射,NMDA,受体拮抗剂,K-,801,均可明显改善,MPTP,所致的猴,PD,样状,提示这些核团的过度兴奋是,PD,发病的键,因素。,?,各种,EAAs,受体拮抗剂的研制成功,为,PD,治疗开,辟了一条