希罗达相关知识--课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,希罗达相关知识,希罗达相关知识,1,成分,药理毒理,适应症,用法用量,不良反应,孕妇及哺乳期妇女用药,希罗达儿童用药,希罗达老年用药,成分,2,一、成份,本品主要成份为卡培他滨，化学名称：5-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基-胞（嘧啶核）苷化学结构式：,分子式：C15H22FN3O6分子量：359.35,一、成份本品主要成份为卡培他滨，化学名称：5-脱氧-5-氟,3,二、药理毒理,药理作用：正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU 代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子Nsup5，10/sup-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制2-脱氧尿嘧啶核苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA 的加工处理和蛋白质的合成。,二、药理毒理药理作用：正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU 代谢,4,毒理研究：目前尚无足够多的研究评价卡培他滨的致癌性。卡培他滨在体外不引起细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT 基因突变分析）突变。卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（微核试验）却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的微核试验中引起染色体异常。在小鼠的生育能力和总繁殖表现的研究中，口服卡培他滨剂量760mg/kg/天扰乱了发情期并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。单独的药代动力学研究显示，对应于小鼠该5-DFUR AUC 值的剂量大约是患者每日建议剂量的0.7 倍。,毒理研究：目前尚无足够多的研究评价卡培他滨的致癌性。卡培他滨,5,三、适应症,结肠癌辅助化疗,：卡培他滨适用于DukesC 期、原发性肿瘤根治术后并仅接受氟嘧啶类药物治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV 改善无病生存期。,结肠直肠癌,：当转移性结肠直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，卡培他滨可用作一线化疗。卡培他滨与其他药物联合化疗时，生存期优于5-FU/LV 单药化疗。目前尚无证据证实卡培他滨单药化疗的生存期优势。有关卡培他滨在联合化疗中取代5-FU/LV 的安全性以及生存期优势还需进一步研究。,三、适应症结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于DukesC 期、,6,乳腺癌联合化疗：,卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。,乳腺癌单药化疗：,卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6 个月内复发。,胃癌：,卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。,乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药,7,四、用法用量,卡培他滨的推荐剂量为口服1250mg/m2，每日2 次口服（早晚各1 次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2 周后停药1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30 分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为75 mg/m2，每3 周1 次，静脉滴注1 小时。根据多西紫杉醇的说明书，在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。,四、用法用量卡培他滨的推荐剂量为口服1250mg/m2，每日,8,五、不良反应,腹泻,脱水,心脏毒性,手足综合症,肾功能损害,肝功能损害,五、不良反应腹泻,9,希罗达单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者的报告。安全性信息包括1 项结肠癌辅助治疗III 期试验（995 例患者接受希罗达治疗，974 例患者接受5-FU/LV 静脉输注治疗）、4 项女性乳腺癌II 期试验（N=319）及3 项（1 项II 期试验，2 项III 期试验）男女结肠癌试验（N=630）的资料。希罗达单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者相似。不良反应的强度分级依据NCIC CTC 分级系统的毒理学分级。,希罗达单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治,10,11,腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在合理用药范围，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量,腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患,12,脱水：开始接受卡培他滨治疗时应防止和纠正脱水。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻易迅速转为脱水。当出现2 级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对不良事件的发生，调整给药剂量是必要的。,脱水：开始接受卡培他滨治疗时应防止和纠正脱水。病人出现厌食、,13,心脏毒性：包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史患者中这些不良事件可能更常见。,心脏毒性：包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心,14,手足综合征是手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑,是一种皮肤毒性，主要发生于受压区域。肿瘤病人在接受化疗或分子靶向治疗的过程中可出现。特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。,手足综合征是手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑,是一种皮,15,手足综合征中位出现时间为79 天（范围从11 到360 天），严重程度为1 到3 级：,1级定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。,2级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。,3级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。,手足综合征中位出现时间为79 天（范围从11 到360 天）,16,出现2 或3 级手足综合征时应中断使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1 级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有公开报道维生素B6 可能降低顺铂的疗效。（手足综合症的预防和治疗见附页）,出现2 或3 级手足综合征时应中断使用卡培他滨，直至恢复正常,17,肾功能损害：卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为3050 mL/minCockroft 和Gault）治疗相关3 或4 级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为3050 mL/minCockroft 和Gault），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的75。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出现24 级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整指南。,肾功能损害：卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同5-氟尿,18,肝功能损害：卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确（见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南）,肝功能损害：卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移,19,五、孕妇及哺乳期妇女用药,妊娠,：未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁止使用卡培他滨。如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。,哺乳期妇女,：药物是否经人乳汁分泌尚不确定。哺乳小鼠给予单剂卡培他滨口服后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物。由于卡培他滨可能致饮母乳幼儿出现严重不良反应，建议哺乳期妇女接受卡培他滨治疗时停止授乳。,五、孕妇及哺乳期妇女用药妊娠：未进行卡培他滨用于妊娠妇女的,20,六、希罗达儿童用药,卡培他滨对18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。,七、希罗达老年用药,卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌，60-79 岁癌患者群胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的3 或4 级胃肠道不良反应在80 岁以上的患者中发生率较高，如腹泻、恶心、呕吐。当希罗达与其它药物联用时，老年患者（65 岁）与年轻患者相比出现更多的3级，4 级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西紫杉醇用于60 岁以上患者的安全性分析显示，治疗相关3 和4 级不良事件的发生率、治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前退出治疗的发生率高于60 岁以下患者组。,六、希罗达儿童用药,21,手足综合症（HFSR）的预防和治疗,临床统计显示，大多数病人只出现一级症状，部分病人出现二级症状，极少数病人出现三级症状。发生了手足综合征并不可怕，只要做到以下几点，是可以预防和进行控制的：,1、日常生活中尽量避免手部和足部的摩擦及接触高温物品，如患者不要穿紧而不合脚的鞋，要避免手和足的摩擦和受压，避免激烈的运动和体力劳动，减少手足接触热水的次数，包括洗碗碟和热水澡，戴洗碗手套并不能减轻伤害，因为橡胶会储存热量，损害手掌的皮肤。,2、使用能减震的鞋垫，在家可以穿拖鞋，坐著或躺著的时候将手和脚放在较高的位置，可以预防手足综合征。,3、在医生的指导下口服用维生素B6和西乐葆。,4、保持手足皮肤湿润可有助于预防和使病灶早日痊愈。把双手和双足用温水浸泡10分钟后抹干，再涂上护肤霜，如：凡士林软膏等。这样可以有效将水份吸附在皮肤上。,手足综合症（HFSR）的预防和治疗 临床统计显示，,22,5、避免在阳光下曝晒。出现手足综合征时，出门应涂抹防 晒指数至少为30的防晒霜，冬天晒太阳也只能在有阳光的窗户后晒晒太阳。,6、避免进食辛辣、刺激性食物。,7、在手足局部涂抹含绵羊油的乳霜可减轻皮肤的脱屑、溃疡和疼痛。,8、必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗。,9、如果出现水泡要请医务人员处理。出现脱皮时不要用手撕，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分。,1级HFSR的患者可在采取上述措施的同时，继续使用原来用药剂量。2-3级HFSR则需要停药向医生请教，等毒性反应降低为1级或恢复正常后再回复原用药剂量。,5、避免在阳光下曝晒。出现手足综合征时，出门应涂抹防 晒指数,23