FK506-肾小球疾病-诸暨课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,FK506,在肾小球疾病中的临床应用,FK506在肾小球疾病中的临床应用,1,Why?,Who?,How?,FK506,治疗肾小球疾病？,Why?FK506治疗肾小球疾病？,2,“他山之石、可以攻玉”,治疗肾小球疾病,环孢素（,Cyclosporine,）,吗替麦考酚酯（,Mycophenolate mofetil),他克莫司,（,Tacrolimus,，,FK506),?,“他山之石、可以攻玉”治疗肾小球疾病环孢素（Cyclosp,3,糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等,烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥,嘌呤抑制剂,非选择性细胞药物：硫唑嘌呤,淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯,钙调磷酸酶抑制剂：环孢素,肾小球疾病,-,常用免疫抑制剂,糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等肾小球疾病-常用免疫抑制,4,免疫抑制剂治疗的主要困惑,大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛,现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大,存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症,新型,免疫抑制药物疗效不确切,免疫抑制剂治疗的主要困惑大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广,5,治疗肾小球疾病,-,理想的免疫抑制剂,减少激素用量或疗程,能提高肾小球疾病的缓解率,快速起效，保持低复发率,副作用小，肾毒性小,较高的生活质量,费用合理,治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂减少激素用量或疗程,6,他克莫司,（,FK506),值得期待的免疫抑制药物,他克莫司（FK506)值得期待的免疫抑制药物,7,强大及多途径的免疫抑制作用,非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制,他克莫司的作用优势,依赖于全面及独特的作用机制,强大及多途径的免疫抑制作用他克莫司的作用优势依赖于全面及独,8,CsA,和,Tacrolimus,作用于,T,细胞,CsA Tacrolimus,Cyclophilin-CsA-FKBP12,FK506,抑制,T,细胞钙调磷酸酶,抑制细胞因子的产生（,IL,2,）,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,9,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球,基底膜,胶原,IV,层粘连蛋白,TRPC6,TRPC6,是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；,TRPC6,功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素；,FK506,能够与,TRPC6,结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,Michelle P,et al.J Am Soc Nephrol 2019;19:1071-1075,他克莫司的非免疫作用机制足细胞肾小球胶原IV层粘连蛋白TRP,10,他克莫司,的多重作用机制,免疫机制,非免疫机制,作用于,B,细胞,作用于足细胞,作用于,T,细胞,他克莫司,Nat Med 2019;14:931-938,Lancet 2019;349:330,Transpl Int 2019;18:379-384,Drugs 2019;63:1247-1297,他克莫司的多重作用机制免疫机制 作用于B细胞作用于足细胞作用,11,他克莫司的临床治疗优势,高缓解率、快速起效,快速升高血清白蛋白水平,较小的剂量,合适的药物剂量与浓度，肾毒性小,副作用发生率低,生活质量较高（不影响患者的容貌）,他克莫司的临床治疗优势高缓解率、快速起效,12,他克莫司的临床优势,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,82.3,64.7,Praga M,et al.Kidney Int.2019;71:924-930,高缓解率,激素及,CTX,均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,他克莫司的临床优势Xiayu Li,et al.Am,13,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,0,1,2,5,3,9,6,4,12,环磷酰胺,他克莫司,他克莫司的临床优势,尿蛋白,(g/d),达到部分缓解的平均时间为：,5.61.4,周,达到完全缓解的平均时间为：,8.05.1,周,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,Chen M,et al.Am J Med Sci.2019;339:233-238,激素及,CTX,均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,起效快速,月12345678900125396412环磷酰胺他克莫司他,14,他克莫司的临床优势,血清白蛋白的变化,血清白蛋白的变化,Revised by Nephrol Dial Transplant,激素及,CTX,均抵抗的肾病综合征,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,治疗抵抗的肾病综合征合并,ARF,他克莫司的临床优势血清白蛋白的变化血清白蛋白的变化Revi,15,前,24,周：,平均剂量,0.060.01 mg/kg.d,，平均谷浓度为,5.731.21 ng/ml,后,24,周：,平均剂量,0.040.01 mg/kg.d,，平均谷浓度,3.390.52 ng/ml,他克莫司的临床优势,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,较小的剂量,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d，平均,16,Serum creatinine,(u,mol/L),month,他克莫司的临床优势,合适的剂量及疗程，肾毒性较小,Xiayu Li et al.Nephrol Dial Transplant 2019,23:1919-1925,Heng Li,et al.Clin Ther 2019;34:1112-1120,肾毒性较小,Serum creatinine(umol/L)month,17,副作用,CYC group(n=16),TAC group(n=14),感染,4(25.0%),3(21.4%),脱发,1(6.3%),0,肝损害,3(18.8%),2(14.3%),消化道反应,3(18.8%),1(7.14%),白细胞减少症,1(6.3%),0,新发糖尿病,1(6.3%),2(14.3%),新发高血压,2(12.5%),1(7.14%),他克莫司的临床优势,副作用较少,Xiayu Li,et al.J Nephrol.2019;21(4):584-91,副作用CYC group(n=16)TAC group,18,他克莫司组,激素组,新发糖尿病或糖耐量异常,1,2,急性肾功能衰竭,1,3,骨质疏松症,0,1,严重感染,0,1,感染,7,14,肝功能异常,4,4,高血压,2,4,消化道症状,4,7,额外住院次数,2,4,副作用发生情况比较,他克莫司组激素组新发糖尿病或糖耐量异常12急性肾功能衰竭13,19,容貌变化不明显,激素使用,12,周,他克莫司使用,12,周,容貌变化不明显激素使用12周他克莫司使用12周,20,Why?,Who?,How?,他克莫司,治疗肾小球疾病,?,Why?他克莫司治疗肾小球疾病?,21,循证医学依据,临床经验,循证医学依据临床经验,22,频繁复发或激素依赖型肾病综合征,激素抵抗肾病综合征,特发性膜性肾病初始治疗的替代方案,狼疮性肾炎,基于循证证据及他克莫司的临床优势,以他克莫司为代表的,CNI,类被,KDIGO,指南推荐,频繁复发或激素依赖型肾病综合征基于循证证据及他克莫司的临床优,23,Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome,Nephrol Dial Transplant 2019;23:1919-1925,Tacrolimus therapy in adults with steroid-and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR,Am J Kidney Dis 2009;54:51-58,他克莫司治疗,肾小球疾病的前期研究,浙医一院肾脏病中心,Tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephritis a non-randomized prospective cohort study,Clin Ther 2019;34:1112-1120,Lupus 2019,1025-1035,Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy,:,A prospective case-matched cohort trial in China,Tacrolimus as a steroid-sparin,24,他克莫司治疗,肾小球疾病的前期研究,浙医一院肾脏病中心,Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,J Nephrol 2019;21:584-591,Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndrome,Submitted to AJKD,Tacrolimus in treating hepatitis B virus associated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy:report of fourteen cases,Submitted to NDT,Tacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal failure,Received by Nephrol Dial Transplant,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究Early initiat,25,利用他克莫司的优势,挑战肾小球疾病的传统治疗理念,他克莫司治疗合并,HBV,感染的肾病综合征,他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征,他克莫司单药治疗肾病综合征（,IMN,及,MCD,),利用他克莫司的优势挑战肾小球疾病的传统治疗理念他克莫司治疗合,26,Why?,Who?,How?,他克莫司,治疗肾小球疾病？,Why?他克莫司治疗肾小球疾病？,27,剂量,血药浓度,疗程,FK506,的临床应用实例,剂量FK506的临床应用实例,28,徐某某，男性，,15,岁，肾病综合征，微小病变性肾病,病程,3,年，肾病综合征反复复发,4,次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用,Case 1,激素依赖的微小病变肾病综合征,徐某某，男性，15岁，肾病综合征，微小病变性肾病Case 1,29,FK506,剂量,/,血药浓度,/,疗程,我们的经验,激素依赖或反复复发的肾病综合征,剂量,:,起始,0.05mg/kg.d,（,1-2mg/d,为宜,),根据血药浓度调整,谷浓度,:3-6ng/ml,疗程,:9-18,