章自身免疫性疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第一节 概述,一、自身免疫和自身免疫病的经典概念,Horror autoxious,（可怕的自身中毒）,Ehrlich,提出：机体正常情况下不产生自身,Ab,，一旦产生自身,Ab,，将对机体造成可怕的疾病。,克隆选择学说（禁株，,forbidden clone,）,Burnet,：正常情况下对自身,Ag,无应答；,Ag,选择相应克隆活化之；胚胎期克隆接触,Ag,即出现阴性选择；禁株突变,AID,。,二、基本概念,自身免疫（,autoimmunity,）,机体免疫系统对自身成分发生免疫应答,的能力，存在于所有个体，在通常情况下不,对机体产生伤害。,自身免疫性疾病（,autoimmunity disease,，,AID,）,是机体对自身成分发生免疫应答而导致的,疾病状态。,三、特点,1,患者体内可检测到自身抗体和,(,或,),自,身反应性,T,淋巴细胞,2,自身抗体和,(,或,),自身反应性,T,淋巴细胞介,导对自身细胞或组织成分的获得性免疫,应答，造成损伤或功能障碍。,3,病情的转归与自身免疫反应强度密切相,关。,4,反复发作，慢性迁延。,四、分类,1,器官特异性自身免疫性疾病,2,全身性自身免疫性疾病,第二节 自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型病例,一、自身,Ab,引起的自身免疫病,自身,Ab,是自身免疫应答和,AID,的重要标,志，但正常人血清中可测出（出现频率随年,龄增长而，,60,岁以上,50%,可检出抗核,Ab,、,抗线粒体,Ab,等）。,自身,Ab,可分为天然自身抗体和病理性自身抗体。,天然自身抗体与病理性自身抗体,天然自身抗体 病理性自身抗体,抗体产生 不依赖外来,Ag,的刺激 依赖,抗体类别,IgM,，偶见,IgG,、,IgA,多为,IgG,Ag,特异性 无，广泛交叉反应性 特异性强,抗体亲和力 低 高,免疫效应 维持免疫自稳 自身免疫病,举例 如针对：肌动蛋白、,肌凝蛋白、角蛋白,DNA,、,细胞色素,C,、胶原、,髓鞘碱性蛋白、白蛋白,铁蛋白、,IgG,，,CKs,、激素、,其他小分子物质,一、自身,Ab,引起的自身免疫病,(,一,),自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫,性疾病,如：自身免疫性溶血性贫血,破坏方式,1,自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性,物质后激活补体系统，在膜表面形成膜攻击复,合物而破坏细胞。,2,结合自身抗体的细胞在脾由表达,Fc,受体,的吞噬细胞清除。,一、自身,Ab,引起的自身免疫病,3,自身抗体包被的细胞被自然杀伤,细胞等通过抗体依赖的细胞介导的细胞,毒杀伤作用。,4,自身抗体包被细胞（抗原抗体复,合物）激活补体系统，在此过程中产生,的有趋化作用的,C5a,，招募中性粒细胞,到达并释放酶和介质引起细胞损伤。,一、自身,Ab,引起的自身免疫病,(,二,),细胞表面受体自身抗体引起的自身免,疫性疾病,自身抗体激活细胞表面受体引起的自身免,疫性疾病，如：突眼性甲状腺肿（,TSH,）,自身抗体阻断细胞表面受体引起的自身免,疫性疾病，如：重症肌无力,TSH,受体,TSH,抗,TSH,受体的抗体,甲状腺上皮细胞,甲状腺激素（生理性）甲状腺激素（异常）,抗甲状腺激素受体的抗体过度刺激甲状腺上皮细胞（,Graves,病）,自身抗体参与甲状腺毒症发病的机制,神经末梢,乙酰胆碱受体,(Ach),抗乙酰胆碱受体的抗体,Ach,受体,肌肉,抗乙酰胆碱受体抗体引起神经肌肉传导抑制,自身抗体参与重症肌无力发病的机制,一、自身,Ab,引起的自身免疫病,三、细胞外成分自身抗体引起的,AID,Goodpastures syndrome:,抗基底膜,IV,胶原的自身抗体介导,II,型超敏反应,四、免疫复合物引起的,AID,SLE,RA,二、自身反应性,T,细胞与自身免疫病,（,一）致敏,T,细胞参与自身免疫病的证据,1,、输注自身,Ag,特异性,T,转移疾病（疾病转移试验）,2,、器官特异性,AID,局部,CD4+T,、,CD8+T,浸润（,IDDM,、,RA,）,3,、去除或阻断自身致敏,T,可消除或减轻病症（实验证实）,（,二）自身致敏,T,造成自身免疫病理损伤的机制,(,型超敏反应,),1,、,CD4+T,的作用机制,Th1,释放,CKs,，引起迟发型炎症反应,IL-2,IFN-,：活化巨噬细胞,促其释放炎症介质,加重炎症,TGF-,有助胶原合成,TNF-,：血管内皮细胞表达粘附分子,内皮细胞分泌,CKs,2,、,CD8+T,的作用机制,CTL,前体,MHC-,：,Ag,肽,杀伤活性,CTL,Th1,IL-2,、,6,、,IFN,杀伤步骤：效,-,靶识别、结合，,CTL,活化，,CTL,致死性攻击靶细胞,效,-,靶分开,靶细胞不可逆死亡,（三）自身反应性,T,引起的,AID,1,。胰岛素依赖的糖尿病（,IDDM,）,自身反应性,T,破坏胰岛,细胞，致使胰岛素产生不足。,2,。,EAE/,人类多发性硬化症,针对,MBP,的,Th1,的产生,第三节,自身免疫性疾病发生的相关因素,一、,免疫隔离部位抗原的释放,释放的隐蔽,Ag,（,sequestered antigen,）,手术、外伤、感染,自身隔绝成分 与免疫系统接触 自身免疫,精子、眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白,细胞特异的微粒体,Ag,二、自身,Ag,的改变,质的改变,自身 理化、,组织,Ag,生物因子 结构改变 自身免疫,暴露新,Ag-D,Ag,修饰,降解,构象改变,外来完全,/,半,Ag,与之结合,量的改变,T,低带耐受 自身,正常,:,血清仅微量甲状腺球蛋白 耐受,甲状腺,B,正常,T,耐受解除,受损,:,血清甲状腺球蛋白含量,AID,B,正常,二、自身,Ag,的改变,病毒,DNA,整合到宿主细胞，使宿主细胞膜抗原或,HLA,等改变,乙肝病人：抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体,少数正常人、梅毒、瘤型麻风、结核、乙肝病人：,类风湿因子,药物,甲基多巴：改变,Rh,系统,e,抗原,肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼：结合组蛋白和,DNA,3,、分子模拟（交叉,Ag,）,多种病毒,与正常宿主细胞或细胞外成分,（,EB-MBP,）,链球菌,与肾小球基底膜、心肌瓣膜,(,风湿病、,RA),多种微生物的,HSP,与人,HSP,、及多种组织,(,慢活肝、,SLE,、心肌炎,),非特异免疫细胞刺激剂,佐剂，,T,、,B,细胞多克隆激活剂、,SAg,4,、表位扩展,epitope spreading,优势决定基：初始接触时刺激免疫应答；,抗原,dominant,隐蔽决定基：后续免疫应答中刺激免疫应答。,cryptic,（,1,）针对优势决定基的,IR,：多数情况下不足以清除病原体。,（,2,）机体对,Ag,进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的决定基数量，对隐蔽决定基相继发生免疫应答,决定基扩展。,（,3,）针对自身,Ag,隐蔽决定基的,T,克隆可能逃避阴性选择。,（,4,）针对自身抗原应答发生决定基扩展,使自身抗原不断受到新的免疫攻击,疾病迁延不愈。,5.,免疫忽视,低水平自身抗原,自身反应性,T,细胞耐受,免疫忽视一旦被打破就发生,AID,IFN-,、,IL-2,转基因小鼠的胰岛细胞被破坏,六、遗传因素,自身免疫病有家族史倾向,自身免疫病的易感基因：,HLA,基因,其他非,HLA,基因,Ig,同种型、独特型基因,CK,基因、,TCR,基因,补体基因,细胞凋亡基因（,Fas,基因缺陷）,某些自身免疫病的易感性与多基因相关,某些,AID,，同卵双生子发生一致性,20%,左右，单卵双生子发生一致性,5%,左右，,如,RA,与,A,族链球菌有关，但无相关基因则不发病,HLA-B27,：强直性脊椎炎、急性前部葡萄膜炎,-B8,：慢活肝、,-DR2,：肺出血肾炎综合征、多发性硬化症,-DR3,：重症肌无力、,SLE,、,型糖尿病、,突眼性甲状腺肿,-DR4,：,RA,、寻常性天疱疮、,型糖尿病,-DR5,：桥本甲状腺炎、,慢性淋巴细胞性甲状腺炎,HLA-B8,、,Dw3,、,DRw3,单元型：,发生自身免疫病危险性高得多,HLA-B8,、,DR3,、,DR4,、,DR3/4,：与爱迪森氏病有关,机体免疫系统功能失常,免疫缺陷者自身免疫病发病率高于正常人,如：先天,/,后天低丙球血症,AID,发病率高达达,14%,正常人仅,0.001%-0.01%,胸腺功能不全、慢病毒感染、增生性变化等,与,AID,有关,细胞免疫缺陷常伴有肿瘤和,AID,高发现象,七、性别与内分泌（生理性因素）,年龄：,AID,发病率随年龄增加,（胸腺功能下降、衰老,免疫系统功能紊乱）,性别差异（与性激素水平有关）女男,自身免疫病的性别差异,疾病 女性,:,男性,慢性甲状腺炎,(Hashimoto,s thyroiditis)50:1,SLE 9:1,干燥综合征,9:1,甲状腺毒症,8:1,型糖尿病,5:1,类风湿性关节炎,4:1,重症肌无力症,2:1,第四节、自身免疫病治疗原则,一、预防和控制微生物感染,二、应用免疫抑制剂,三、应用细胞因子抗体,四、应用细胞因子受体阻断剂,