第十一章阿片样镇痛药-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章 阿片样镇痛药,Opioid Analgesics,概论,定义：作用于中枢神经系统，与阿片受体结合，选择性抑制痛觉,P235,，第二段,缺点：,中枢抑制,耐药性,成瘾性,戒断反应,治疗：三阶梯疼痛治疗,管理：,麻醉药品管理办法,123,种,-90,种与吗啡有关,镇痛的机制,解热镇痛药,NSAIDs(,十二章,),：减少炎性反应,局麻药,(,十五章,),：阻断疼痛传导,阿片样镇痛药：作用于中枢阿片受体,解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别,阿片受体,分布广泛,脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区有分布（,SG,细胞）,脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：痛觉信号整合,边缘系统及蓝斑核：情绪及精神活动,中脑盖前核、延脑孤束核：呼吸、咳嗽、缩瞳,脑干极后区、迷走神经背核：恶心、呕吐,阿片受体,中枢的三种亚型,激动剂：成瘾性高,激动剂：成瘾性低,激动剂：内源肽，成药性低,分类,天然产物来源：吗啡,半合成：以蒂巴因,(P242,上一,),为起始物,合成,内源性肽类,阿片,罂粟蒴果浆液中的生物碱,25,种生物碱,吗啡,20%,可待因,4%,蒂巴因,0.8%,1805,年,serteurner,提取,Morphine(),1923,年确定结构,1933,年用于临床,1952,年全合成,罂粟,Papaver somniferum,从天然产物中发现先导化合物,发现先导化合物的方法,阿片中的生物碱,吗啡,蒂巴因,可待因,罂粟碱,那可丁,吗啡结构特征,5,个环稠合,5,个手性中心,立体结构,B/C,顺,C/D,反,C/E,顺,6S,5R,13S,14R,9R,反式,顺式,吗啡立体结构,A,B,E,环构成一竖,CD,环构成一横,C,环与竖中的环顺式稠合,垂直,C,环与横中的环反式稠合,平行,只有,(-)-Morphine,是,T,形,盐酸吗啡,Morphine Hydrochloride,酸碱性,胺基,N,碱性,盐酸盐,3,位酚羟基酸性,还原性,酚结构氧化,2,位聚合成双吗啡，毒性大,胺基,N,氧化,重金属离子催化,羟基脱水重排,阿扑吗啡，催吐,羟基参与代谢,两性化合物在,pH4,最稳定,P236,最后一段,吗啡的代谢,肝内代谢,有首过效应,3,位代谢,硫酸化或葡萄糖醛酸化，肝肠循环,6,位代谢,葡萄糖醛酸化，活性高,N,去甲基,失活，排泄,O,去甲基,可待因的主要代谢途径,老年人代谢慢,可待因的代谢,吗啡的结构改造,酚羟基,17-,叔胺,N,双键,14-H,醇羟基,醚键,羟基的改造,3,位酚羟基甲基化,可待因，镇痛作用,1/10,，但产生中枢镇咳作用（,P238,）,6,位醇羟基甲基化,异可待因,(heterocodeine),，镇痛活性,5,，致惊厥（,P240,上二）,3,位酚羟基乙基化,乙基吗啡，镇痛活性下降,3,6,位羟基酯化,海洛因，成瘾性强,3,位酚羟基为活性所需基团；,羟基成酯易穿过血脑屏障,吗啡的结构改造,酚羟基,17-,叔胺,N,双键,14-H,醇羟基,醚键,17,叔胺,-N,的改造,烯丙吗啡,Nalorphine,纳络酮,naloxone,纳曲酮,naltrexone,烯丙吗啡为阿片样激动,/,拮抗剂（,opioid agonists/antagonists,），激动,拮抗,，几乎无成瘾性,纳络酮和纳曲酮为纯拮抗剂,17-N,上,3-5,个,C,的取代是,激动的结构特征,吗啡的结构改造,酚羟基,17-,叔胺,N,双键,14-H,醇羟基,醚键,C,环的改造,7,，,8,位双键氢化,6,位醇羟基氧化成酮,氢吗啡酮（,P241,中一）活性相当，副作用增大,14,羟基取代,羟吗啡酮，高度成瘾,再引入,3,位羟甲基,氢可酮和羟考酮，活性弱于吗啡,C,环的改造倾向于提高活性和成瘾性,6,14,乙基桥衍生物,6,14,亚乙基桥联，埃托啡高效,激动剂,镇痛活性,200010000,倍于吗啡,极易产生呼吸抑制，中毒后难逆转,治疗指数,低,6,14,乙基桥联，二氢埃托啡，极强的成瘾性,P242,上二，上三,6,14,乙基桥衍生物,17-N,引入环丙基甲基,7,位侧链引入叔丁基大基团,激动,拮抗作用,丁丙诺啡,吗啡结构改造的总结,3,酚羟基为活性所需基团，成醚后活性降低,C,环的改造与成瘾性有关,17-N,上引入,3-5C,的取代基可形成阿片受体激动,/,拮抗剂,6,14,位相连活性显著提高,合成镇痛药,吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,氨基酮类,吗啡,吗啡喃类,去掉,E,环，左啡诺,亲脂性提高,活性提高,6,倍,17,位引入环丁甲基，布托啡诺,激动,/,拮抗剂,左啡诺,levophanol P243,上二,布托啡诺,butorphanol P243,上四,苯吗喃类,减去,C,环和,E,环,喷他佐辛,激动和弱的,拮抗,第一个非麻醉镇痛药,喷他佐辛,pentazocine P243,下三,哌啶类,减去,C,环、,E,环和,B,环,哌替啶,pethidine,度冷丁,1938,年改造自阿托品的结构,第一个合成镇痛药,镇痛作用弱于吗啡，持续时间短,代谢,N,去甲基哌替啶,4,位酯水解,毒性蓄积,1,位,N,甲基替换为大基团活性增强,4,位酯调头：阿法罗定、贝塔罗定,哌替定,pethidine P245,下一,哌替定的代谢,哌啶类,减去,C,环、,E,环和,B,环,哌替啶,pethidine,度冷丁,1938,年改造自阿托品的结构,第一个合成镇痛药,镇痛作用弱于吗啡，持续时间短,代谢,N,去甲基哌替啶,4,位酯水解,毒性蓄积,1,位,N,甲基替换为大基团活性增强,4,位酯调头：阿法罗定、贝塔罗定,哌替定,pethidine P245,下一,哌啶类,芬太尼,哌替啶,500,倍,吗啡,80,倍,激动剂，成瘾,哌啶,4,位引入苯胺基,芬太尼改造：,4,位引入含氧基团取代，治疗指数提高,芬太尼：,77,阿芬太尼：,1080,舒芬太尼：,25000,芬太尼,pethidine P246,中一,阿芬太尼,alpethidine P246,中二,舒芬太尼,supethidine P246,中三,哌啶类总结,哌啶,1,位,N,上大基团取代，活性增加（*定，,-dine,）,4,位甲酸乙酯改为丙酰氧基（调头），活性增加,(*,罗定，,-prodine),4,位改为,苯胺基，活性大增,(,芬太尼,),4,位引入含氧基团取代，治疗指数提高（*芬太尼，,-fentanil,）,氨基酮类,仅保留,A,环，,D,环依靠分子内相互作用维持类似构象,美沙酮,methadone P249,氨基酮类,仅保留,A,环，,D,环依靠分子内相互作用维持类似构象,激动剂，成瘾慢,代谢产物有活性，作用时间长,可用于替代疗法戒毒,美沙酮,methadone P249,美沙酮的代谢,美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇都有活性,作用时间长,与肝药酶抑制剂合用有蓄积毒性,其他合成镇痛药,环己烷衍生物,手性药物，临床使用消旋体,(+),弱,激动作用，中枢镇痛，无成瘾性,(-),去甲肾上腺素重摄取抑制剂，肾上腺素能,2,激动剂,协同镇痛作用,曲马多,tramadol P250,其他合成镇痛药,吗啡的,AB,环类似物,氨基四氢萘结构母核,部分激动，,激动，,作用很少,地佐辛,dezocine P251,药物设计中的减法,吗啡由,5,个环稠合，维持一个刚性的,T,型构象,吗啡喃、苯吗喃、哌啶类、氨基酮类结构中保留的环都尽可能维持了吗啡结构中类似的构象,小的结构较容易控制其药动特性,内源性阿片样肽,1973,年确证阿片受体,1975,年找到脑啡肽,enkephalin,Leu-enkephalin YGGFL-OH,Met-enkephalin YGGFM-OH,之后发现内啡肽,endorphin,和强啡肽,dynorphin,阿片样模体,opioid motif,：,YGGFX,X=L,M,Metkefamide Tyr-D-Ala-Gly-Phe-me-Met-NH,2,阿片受体模型,阿片受体模型,Met-enkephalin,Morphine,共有结构,A,环：平坦芳环（,Tyr,）,D,环：垂直于芳香环,突出区域（,Gly-Gly,）,D,环：哌啶环的,N,可以形成阳离子（,N,末端阳离子）,药效团：,P585,最后一句,与特定生理活性相关的，物理化学特性，及在空间中的分布,三点学说,平坦芳环,平坦疏水区,哌啶环与苯环以直立键相连,凹槽,哌啶环上的,N,碱性中心,负电荷口袋,平坦疏水区,凹槽,负电荷口袋,扩展的五点学说,苯乙基吗啡（,P241,上一）、非那佐辛（,P243,下二）,17-N,取代苯乙基后对活性有提升，较小的取代基反而是,拮抗剂,opioid motif,中包含,Y,、,F,两个芳香残基,扩展的五点学说（,P254,图,11-8,）,总结：阿片样镇痛药的构效关系,一个芳香性结构的疏水性平面；,一个叔胺氮原子的碱性中心；,连接它们两个的乙基链部分突出于环平面的前方。,结构母核,芳环和碱性,N,原子是,激动剂的必要结构部分；,3-,酚羟基使活性显著增强；,叔胺结构对镇痛作用是必需的；,N,原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响,总结：阿片样镇痛药,常用的,激动剂,Opioid agonists,吗啡、哌替定、美沙酮、舒芬太尼,常用的,拮抗剂,Opioid antagonists,纳络酮、纳曲酮、烯丙吗啡,17-N,有,3-5,个,C,取代则为拮抗剂,常用的混合激动拮抗剂,Opioid agonists/antagonists,喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡（,P241,下二）,激动剂,拮抗剂,扩展：中枢镇痛药的研究方向,高选择性的阿片受体激动剂,受体高选择性激动剂,1,受体高选择性激动剂,阿片受体亚型的研究,新靶点,本章重点,半合成镇痛药的构效关系要点（一种代表药物的名称），先导化合物发现的途径,掌握重点药：吗啡、哌替啶、喷他左辛、美沙酮、曲马朵,阿片样镇痛药的构效关系（结构特点、药效团、受体模型）,常用的代表药物名称及分类：,受体激动剂,Opioid agonists,（见,2,，麻醉），,受体拮抗剂,Opioid antagonists,（纳曲酮、纳诺酮，解毒、戒毒,，,受体激动剂及阿片激动,/,拮抗剂,Opioid agonists/antagonists,（喷他左辛、丁丙诺啡）,