早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,早期强化胰岛素治疗在,2,型糖尿病中的作用,早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用,1,参与研究的临床中心,中山大学附属一院,中山大学附属二院,中山大学附属三院,南京大学鼓楼医院,四川大学华西医院,中南大学湘雅二院,贵阳医学院附属医院,广西医科大学附属一院,福建医科大学附属一院,参与研究的临床中心中山大学附属一院,2,提 纲,传统疗法的不足,1,早期胰岛素强化治疗的尝试,2,不同干预方式的比较,3,不同干预方式疗效差异的机制探讨,4,总 结,5,提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2,3,传统的,2,型糖尿病阶梯治疗模式,传统的2型糖尿病阶梯治疗模式,4,现有的,2,型糖尿病阶梯治疗,Diabetes Care 2019, 29:1963-1972,现有的2型糖尿病阶梯治疗Diabetes Care 2019,5,传统的单药治疗下血糖逐年增高,UKPDS 34. Lancet 2019; 352:854865,饮食治疗,格列苯脲,二甲双胍,传统的单药治疗下血糖逐年增高UKPDS 34. Lancet,6,血糖控制情况（中国，,2019,年）,11.5,中国糖尿病控制现状指南与实践的差距,亚洲糖尿病治疗现状调查2019,2019及2019年中国区结果介绍,血糖控制情况（中国，2019年）11.5中国糖尿病控制现状,7,早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用课件,8,细胞功能与糖尿病病程,Diabetes 2019;,57:1638-1644,IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed,diabetes by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h,glucose and established diabetes on diet/exercise only,细胞功能与糖尿病病程Diabetes 2019; 57:1,9,新诊断,T2DM,患者,细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志,2019, 86(36),：,2537-2541,A,：,FPG6.1mmol/l(n,48) B,：,7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125),C,：,9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D,：,FPG11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,新诊断T2DM患者细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志,10,-cell dysfunction,Hyperglycemia,(“glucose toxicity”),Elevated Lipids,(“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation,and,deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased,b-cell apoptosis,Reduced,b-cell mass,Impaired,Insulin secretion,Impaired,Proinsulin processing,Progressive loss of,-cell function is multifactorial,Hyperglycemia Elevated Lipids,11,提 纲,传统疗法的不足,1,早期胰岛素强化治疗的尝试,2,不同干预方式的比较,3,不同干预方式疗效差异的机制探讨,4,总 结,5,提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2,12,早期控糖的收益：代谢记忆,代谢记忆,持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的发病。,早期控糖的收益：代谢记忆代谢记忆,13,UKPDS:,控制血糖则可减少并发症,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,危险下降（,%,）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病,相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,UKPDS: 控制血糖则可减少并发症UKPDS 35 BMJ,14,代谢记忆：,UKPDS,后续研究,N Engl J Med,2019;359:1577-89,在,随访,1,年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,代谢记忆：UKPDS后续研究N Engl J Med,201,15,代谢记忆：,UKPDS,后续研究,N Engl J Med,2019;359:1577-89,代谢记忆：UKPDS后续研究N Engl J Med,201,16,新诊断,2,型糖尿病患者胰岛素强化治疗的部分临床研究,研究者,例数,年龄（岁）,体重指数（,kg/m,2,),基线,HbA1c,(%),治疗,方式,治疗,时间,（,d),半年血糖缓解患者比例（,%,）,1,年血糖缓解比例（,%,）,Ilkova,13,50,26.9,11.0,CSII,14,69,Ryan,16,52,30.8,11.8,MDI,1421,44,Li,（李延兵）,138,49,25,10.1,CSII,14,67,47.1,翁建平,36,49,25,9.9,CSII,14,祝方,22,46,26,10.3,CSII,14,68.2,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 2019; 20(9): 1353-1356.,RYAN E A, et al.,Diabetes Care, 2019; 27(5): 1028-1032.,LI Y, et al.,Diabetes Care, 2019; 27(11): 25972602.,翁建平等,.,中国糖尿病杂志,2019; 11(1): 10-15.,祝方等,.,中国糖尿病杂志,2019; 11(1): 5-9.,新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的部分临床研究研究者例数年,17,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断,T2DM,短期效果,控制代谢，改善,细胞功能,李延兵 翁建平等,.,中山大学学报（医学科学版）,2019;25:359-363,t/,分,胰岛素,(pmol/L),CSII,之前,CSII,之后,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM李延兵 翁建平等.中山大,18,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断,T2DM,长期效果,诱导血糖长期缓解,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM,19,138,例新诊断的,2,型糖尿病患者,12,例原发失效，,126,例 完成试验,男性,78,例，女性,48,例，年龄,48.611.7,岁，,BMI 25.13.7 Kg/m,2,FBG13.3 4.4mmol/L,，,PBG18.7 6.1mmol/L,GHbA,1C,10.0 2.2%,胰岛素泵治疗,2,周，控制标准,FBG6.1mmol/l,，,PBG(2h)8.0mmol/l,随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗,IVGTT,测定胰岛,细胞功能,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care 2019; 27:25972602,138例新诊断的2型糖尿病患者Induction of Lo,20,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,（,%,）,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care 2019; 27:25972602,Induction of Long-term Glycemi,21,Figure1. The comparison of,-cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P,0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of,-Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care 2019; 27:25972602,Figure1. The comparison of -c,22,结 论,短期,CSII,强化可在新诊断,2,型糖尿病患者中诱导长期血糖控制,患者长期的血糖控制和,细胞功能恢复，尤其是,AIR,的恢复有关。,李延兵 许雯 翁建平等,Diabetes Care 2019; 27:25972602,结 论短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长期,23,疑 问？,强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为高糖毒性的解除？,使用,OHA,能否达到同样效果？,各种强化方案对长期血糖控制有无区别？,疑 问？强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为高糖,24,提 纲,传统疗法的不足,1,早期胰岛素强化治疗的尝试,2,不同干预方式的比较,3,不同干预方式疗效差异的机制探讨,4,总 结,5,提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2,25,不同治疗方法对,细胞体积的影响,细胞体积,(%),Diabetes 2019; 52: 102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对,细胞,体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效,!,不同治疗方法对细胞体积的影响细胞体积(%)Diabete,26,新诊断,T2DM,胰岛素和格列苯脲治疗,2,年,细胞功能比较,Insulin,glibenclamide,Diabetes Care 2019; 26:22312237,早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改善的更好控制代谢血糖,新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年细胞功能比较Ins,27,胰岛素强化治疗对新诊断,2,型糖尿病患者,细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影,28,胰岛素强化治疗对新诊断,2,型糖尿病患者,细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,2019,年,9,月至,2019,年,10,月,多中心、随机、平行组临床试验,比较不同干预方式对新诊断,2,型糖尿病患者血糖控制和,细胞功能改善的作用,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影,29,研究时间表,研究时间表,30,目 的,在新诊断的,2,型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化治疗（包括,MDI,和,CSII,）与口服降糖药在血糖控制、缓解率以及,细胞功能方面的疗效,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,目 的在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化治疗,31,参 与 中 心,参 与 中 心,32,入排选标准,入选标准,2,型糖尿病（,2019,年,WHO,诊断标准）,从未接受降糖治疗,年龄：,2570,岁,空腹血糖：,7.016.7 mmol/L,排除标准,糖尿病急性或严重慢性并发症,合并严重的疾病,检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性,青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,入排选标准入选标准翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田,33,试验流程,1 year,cell function,Remission rate,Endpoints:,CSII, n=137,OHA,n=121,n=410,MDI, n=124,cell function,研究设计,-,多中心、随机对照研究,血糖控制目标：,FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L,维持,2,周,run-in,period,cell function,randomization,After intervention,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,试验流程1 year cell functionEndpo,34,基 线 资 料,CSII,MDI,口服降糖药,数量,133,118,101,男性,(,n),88,81,58,年龄,(,岁,),50 (11),51 (10),52 (9),体重指数,(,kg/m),25.1 (3.0),24.4 (2.7),25.1 (3.3),空腹血糖（,mmol/L),11.3 (3.3),11.5(3.2),10.8(2.9),餐后2小时血糖（,mmol/L),16.1（5.5）,17.5（5.5）,16.6（5.0）,HBA1c（）,9.8（2.3）,9.7（2.3）,9.5（2.5）,甘油三酯(,mmol/L),1.7（1.4）,1.7（1.4）,1.8（1.1）,总胆固醇（,mmol/L),5.2(1.2),5.4(1.2),5.4(1.2),HDL-C（mmol/L),1.2（0.3）,1.3（0.4）,1.3（0.4）,LDL-C(mmol/L),3.0(1.0),3.2(0.9),3.1(0.8),游离脂肪酸（,mmol/L),0.76（0.39）,0.70（0.27）,0.73（0.22）,AIR(pmol/L/min),-62(421),-7(347),-95(452),PI/IRI(%),23.8(17.5),26.5(22.6),28.4(22.2),HOMA B,33.6(45.6),38.3(36.9),50.0(60.6),HOMA IR,6.0(5.6),6.7(5.7),6.9(8.6),翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,基 线 资 料CSIIMDI口服降糖药数量13311810,35,总 组 结 果,平均空腹血糖,11.2mmol/L,，,BMI 25kg/m,2,352,名患者（92.1）完成短期强化治疗，在7.9天内达到血糖控制目标,331名患者完成1年随访,最高日剂量,CSII 0.68IU/kg,MDI 0.74IU/kg,口服降糖药组 格列齐特160,mg+,二甲双胍1500,mg,(中位数）,1,年缓解率,42%,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,总 组 结 果平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI 25,36,三种干预方式对糖脂毒性的改善一致,FPG,* * *,* * *,HbA1c,* * *,* * *,* * *,* * *,*,：与治疗前比较,P0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,三种干预方式对糖脂毒性的改善一致FPG* *,37,三种干预方式治疗后,Homa,值显著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组,P,均小于,0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-I,38,三种干预方式同样有效改善,AIR,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯 时立新 朱大,39,血糖达标率和达标时间差异,达标定义为,FPG6.1mmol/L,，,2hPG8.0mmol/L,达标率（,%,）,达标时间（天）,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,血糖达标率和达标时间差异达标定义为FPG6.1mmol/L,40,p0.05,%,CSII,改善胰岛素分泌质量优于,OHA,%,p=0.038,p=0.011,PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,p0.05 %CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA%p=0,41,胰岛素治疗组,1,年缓解率更高,26.7%,44.9,%,51.1%,缓解率,复发风险,44%,31%,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,胰岛素治疗组1年缓解率更高26.7%44.9%51.1%缓解,42,缓解组的特征,缓解组,非缓解组,p,值,例数,148,183,男性（,n),104,110,0.055,年龄（岁）,50,52,0.0157,BMI,（,kg/m,2,),治疗前,25.5,24.3,0.0001,空腹血糖（,mmol/L),治疗前,10.8,11.6,0.014,治疗后,6.2,7.0,0.0001,餐后,2,小时血糖,(mmol/L),治疗前,16.4,17.0,0.337,治疗后,7.2,8.5,0.0001,HbA1c (%),治疗前,9.2,10.0,0.004,治疗后,7.7,8.1,0.029,达标时间,6.1,6.7,0.048,年龄较轻,体型较胖,治疗后血糖控制更好,更快获得血糖控制,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,缓解组的特征缓解组非缓解组p值例数148183男性（n)10,43,1,年时胰岛素组,AIR,保持更好,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,1年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙,44,安全性数据,没有发生严重低血糖事件,平均体重没有改变,胰岛素组,没有报告胰岛素泵相关副作用或者注射部位反应,口服降糖药组,14,例腹泻及其他胃肠道副作用（二甲双胍）,有,7,例因为对药物不耐受而退出研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,安全性数据没有发生严重低血糖事件翁建平李延兵许雯 时立新 朱,45,轻度低血糖发生比例无差异,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,轻度低血糖发生比例无差异翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周,46,结 论,25,周强化治疗（,CSII,、,MDI,、口服降糖药）,改善血糖,控制,改善,细胞,分泌功能,改善胰岛,素抵抗,改善血,脂谱,诱导长期,血糖缓解,解除高糖毒性,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,结 论25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）,47,结 论,再次证实在新诊断,T2DM,患者中早期控制血糖能有效改善,细胞功能，诱导部分病人长期缓解,第一次用头对头试验证实，短程,CSII,、,MDI,治疗长期疗效优于,OHA,短期,CSII,强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等,Lancet 2019,结 论再次证实在新诊断T2DM患者中早期控制血糖能有效,48,提 纲,传统疗法的不足,1,早期胰岛素强化治疗的尝试,2,不同干预方式的比较,3,不同干预方式疗效差异的机制探讨,4,总 结,5,提 纲 传统疗法的不足1 早期胰岛素强化治疗的尝试2,49,不同干预方式间疗效差异的探讨,本研究提示,解除糖脂毒性的速度不同,胰岛素组,更多,患者,更早,达到血糖控制目标,改善胰岛素分泌质量程度不同,胰岛素组改善胰岛素分泌质量更好,细胞功能的保持程度不同,1,年时胰岛素组,AIR,保持更好,胰岛素带来,更加彻底的,细胞休息,不同干预方式间疗效差异的探讨本研究提示胰岛素带来更加彻底的,50,其它文献报道,胰岛素的抗炎作用,胰岛素的抗凋亡作用,不同干预方式间缓解率差异的探讨,其它文献报道不同干预方式间缓解率差异的探讨,51,胰岛素的抗炎作用,诱导,转录,胰岛素,核因子,B,(NF,B),致炎因子,黏附因子,产生活性氧,(ROS),的酶,ROS,I,B (an inhibitor of N,B),J Clin Endocrinol Metab,2019; 86:3257-3265,胰岛素的抗炎作用诱导胰岛素核因子 B 致炎因子黏附因子产,52,胰岛素的抗炎作用,*,，,P0.05,J Clin Endocrinol Metab,2019; 86:3257-3265,胰岛素的抗炎作用*，P0.05J Clin Endocri,53,胰岛素的抗炎作用,早期胰岛素干预,促进肌肉中,Glut4,基因及蛋白的表达,降低肝脏中,PEPCK,蛋白水平,升高,IBa,蛋白,降低,NFB p65 DNA,结合活性,降低肝脏及肌肉中编码,TNFa,的,mRNAs,水平,降低肝脏中,IL-1,水平,毕艳 翁建平等,Acta Diabetol 2019; 45:167178,胰岛素的抗炎作用早期胰岛素干预毕艳 翁建平等 Acta Di,54,胰岛素的抗凋亡作用,IFN-,大鼠胰岛素瘤细胞系,INS-1,胰岛素,Biochem Biophys Res Commun 2019; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用IFN-大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1胰,55,胰岛素的抗凋亡作用,*,*,*,*,和其他胰岛素相比，,P0.05.,*,*,*,Biochem Biophys Res Commun 2019; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用*和其他胰岛素相比，P0.05.*,56,胰岛素的抗凋亡作用,剂量依赖性抗凋亡作用,抑制核小体释放的百分比,nM,Biochem Biophys Res Commun 2019; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用剂量依赖性抗凋亡作用抑制核小体释放的百分比,57,胰岛素的抗凋亡作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体底物,2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol,3-kinase),PKB,(phosphokinase B ),FKHR (forkhead,in rhabdomyosarcoma) or FoxO1 (forkhead-O transcription factor 1),PDX1(pancreatic duodenal homeobox gene 1),表达,结合,磷酸化,激活,失活,磷酸化,P,细胞增殖,细胞存活,Eur.J. Clin. Invest. 2019; 34:249255.,细胞外,细胞内,胰岛素的抗凋亡作用胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物2(IRS,58,胰岛素的抗凋亡作用,Wistar GK-,赋形剂,GK-,格列本脲,GK-,那格列奈,GK-,胰岛素,Biochem J 2019; 412: 93-101.,胰岛素的抗凋亡作用Wistar,59,药物治疗,6,周后，分离大鼠胰腺,B,细胞培养，以,22mM,葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。,Wistar,大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。,GK,大鼠，附着在细胞膜上的囊泡明显减少。,那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。,格列本脲组无显著改善。,结果以均数,标准误表示,*,P0.01,，,vs.,赋型剂组,#,P0.01,，那格列奈组,vs.,格列本脲组,各组,N=6,Biochem J 2019; 412: 93-101.,药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激,60,胰岛素从多方面保护,b,细胞功能,b,-cell dysfunction,Hyperglycemia,(“glucose toxicity”),Elevated Lipids,(“lipotoxicity”),Amyloid fibrillisation,and,deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,Increased,b,-cell apoptosis,Reduced,b,-cell mass,Impaired,Insulin secretion,Impaired,Proinsulin processing,胰岛素从多方面保护b细胞功能Hyperglycemia E,61,提 纲,传统疗法足够了吗？,1,早期胰岛素强化治疗的尝试,2,不同干预方式的比较,3,不同干预方式疗效差异的机制探讨,4,总 结,5,提 纲 传统疗法足够了吗？1 早期胰岛素强化治疗的尝试,62,总 结,UKPDS,十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维持减轻微血管并发症的益处，还显著减少心肌梗塞发生，降低全因死亡,在疾病早期使用短程胰岛素强化干预，可促进,细胞修复，延缓病程进展；使用胰岛素疗效优于,OHA,，且不显著增加低血糖及体重增加的风险,总 结UKPDS十年随访研究显示：早期强化血糖控制可维,63,强 化 降 糖,血糖良好控制,低血糖,依从性不佳,体重增加,疗效的,争议,强 化 降 糖血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的,64,比我们现在做到的更早开始胰岛素治疗和胰岛素强化治疗，生活质量不会因胰岛素的使用而受到影响。,比我们现在做到的更早开始胰岛素治疗和胰岛,65,END,END,66,