药品上市后安全性评价的真实世界研究课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,A,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,A,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,A,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,A,*,药品上市后安全性评价的真实世界研究,1,A,药品上市后安全性评价的真实世界研究1A,提纲,注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施,药品安全性研究与药品注册登记研究,药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定,2,A,提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施2A,注册登记研究,注册登记研究（,Registry study,）是一个有组织的系统，为达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法收集统一的数据（临床或其他的）来评估某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。,3,A,注册登记研究注册登记研究（Registry study）是一,注册登记研究的目的,描述疾病的自然史,确定临床实践效果,测量或监测安全性,评估医疗服务质量,4,A,注册登记研究的目的描述疾病的自然史4A,注册登记研究分类,产品注册登记（,product registry,）,药品,医疗器械,医疗服务注册登记（,health service registry,）,疾病或健康状况注册登记（,disease registry,）,多种注册登记结合,主动监测,产品注册登记,药品,Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A Users Guide. Third edition. Two volumes.,5,A,注册登记研究分类产品注册登记（product registr,注册登记研究的策划与实施,6,A,注册登记研究的策划与实施6A,提纲,注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤,药品安全性研究与药品注册登记研究,药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定,7,A,提纲注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤7A,沙利度胺,Spontaneous Reporting System,风险如何控制？,8,A,沙利度胺Spontaneous Reporting Syst,药品安全性研究,临床试验,观察性研究,主动监测,被动监测,9,A,药品安全性研究临床试验观察性研究主动监测被动监测9A,被动监测,vs,主动监测,被动监测,主动监测,举例,WHO,不良反应监测体系,FDA FEARS,我国不良反应监测体系,处方,-,事件监测,哨点计划,注册登记研究,发生率,缺乏分母（即暴露或受治疗的人群），无法确定发生率,得到分母数据，能够提供不良反应及其发生率的系统数据,数据特点,可捕捉罕见不良事件,一般不良事件,报告偏倚,依赖于临床医师对不良反应的非系统化辨认,受限于临床医师向药企和政府相关部门报告的积极性,系统、严格的设计实施,报告积极性较高,数据质量,数据的质量和标化程度之间存在较大差异,数据质量一致，数据标准化程度较好,花费,&,收集难易程度,花费低,覆盖面较广,花费较高,Heart, Lung and Circulation (2015)xx,14,10,A,被动监测 vs 主动监测被动监测主动监测举例WHO 不良反应,药品注册登记研究特点,研究对象,：,已经接受或暴露于某一种药品,的患者,。,短期暴露，如接受单次剂量,；,长期暴露，如长期使用某种药品,企业或政府牵头开展,，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等进行的注册登记,特殊,情况,1:,妊娠,注册登记,，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国,FDA,已制定了专门指南,特殊,情况,2:,孤儿药,，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料的方法,Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A Users Guide. Third edition. Two volumes.,11,A,药品注册登记研究特点研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患,药品注册登记研究的设计要点思考,-1,研究问题,要明确,安全性评估？处方行为？有效性评价？,药品暴露,要清楚,药品的药代动力学,吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？,峰浓度？,AUC,？代谢物？,研究资源,可及性,考虑可获得的资源（经费、场地、医,护人员,、,药师、,患者等）,研究设计,可回归,回归传统的流行病学设计（队列、病例,-,对照、病例,-,队列等）,12,A,药品注册登记研究的设计要点思考-1研究问题要明确12A,研究人群,入组人群：特殊人群？,患者疾病：潜在的说明书外用法？,是否需要对照组,研究规模与期限,样本量计算（,药物不良反应,/,事件发生率？,多组比较,？,）,随访期限受所需样本量大小,、药物特征,影响,内部效度与外部效度,潜在偏倚评估（选择偏倚、,通道,偏倚、混杂偏倚）,结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）,药品注册登记研究的设计要点思考,-2,13,A,研究人群药品注册登记研究的设计要点思考-213A,14,A,14A,15,A,15A,提纲,注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施,药品安全性研究与药品注册登记研究,药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究以及相关行业标准的制定,16,A,提纲注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施16A,真实世界研究（,Real World Study,，,RWS,）,真实世界研究,最早在,1993,年由美国学者,Kaplan,首次在论文中使用,运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。,Clin Ther, 1993, 15(5):810-818,17,A,真实世界研究（Real World Study，RWS）真实,解释性随机对照试验（,ERCT）,实用性随机对照试验,（,PRCT）,真实世界研究,（RWS）,研究目的,理想的效力,实际的效果,实际的效果,适用范围,上市前后临床研究,上市前后临床研究,上市后临床研究,纳入排除标准,严格，排除特殊人群、复杂病例，导致代表性局限,较宽泛，通常不作严格限制,宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性较好,可选设计,RCT等各种实验流行病学方法,RCT等各种实验流行病学方法,横断面研究、队列研究等各种观察流行病学方法,样本量,通常较小,相对较大,通常较大,干预措施,随机分配确定干预措施，要求干预流程标准化,随机分配确定干预措施，但允许干预流程个体化,医生根据患者意愿选用干预措施，允许干预流程个体化,对照组,常选择安慰剂,常选择公认有效的干预措施,常选择公认有效的干预措施,随访时间,通常较短,相对较长,通常较长,评价指标,常局限于中间终点，如特定的病症或体征的增减,更注重健康相关的结局,常选择更具临床意义的临床终点指标，如治愈、病死、生活质量等,数据采集管理,一手数据为主,一手数据为主,多整合一手数据和二手数据,统计分析,混杂因素较少，相对简单,混杂因素相对较少，较为简单,混杂因素较多，相对复杂，常用到多因素分析、倾向评分等,伦理问题,有，可能涉及多方面,有，可能涉及多方面,无，易满足伦理要求,局限性,结论外推性较差,无法评价整体中某一干预措施的特有效果；,可能因缺乏盲法带来偏倚,混杂因素较难处理，常影响结果；,可能因缺乏盲法带来偏倚；,数据库链接整合等难度较大,18,A,解释性随机对照试验（ERCT）实用性随机对照试验真实世界研,药师的优势,Pharmacoepidemiology,a,nd Drug Safety 2005;14: 289295,J Chronic Dis.1982;35(10):803-16.,19,A,药师的优势Pharmacoepidemiology and,药师主导的药品上市后再评价,RWS,的意义,20,A,药师主导的药品上市后再评价RWS的意义20A,真实世界研究与行业标准的制定,注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（,30902,例，,36,家医院）（,NCT01872520,）,数据统计,马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究（,18074,例，,60,家医院）（,NCT01946919,）,数据核查,痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究,（,30361,例，,103,家医院）（,NCT02094638,）,数据核查,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,专家外审,21,A,真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再,36,家参与医院：,北京大学第三医院、中国人民解放军总医院 、中国中医科学院广安门医院、中国人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上海市黄浦中心医院、上海市闵行区中心医院、上海市青浦区中心医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医科大学第一附属医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、新疆维吾尔自治区中医医院、石河子大学医学院附属第一医院、陕西省人民医院、陕西省中医医院、延安大学附属医院、渭南市中心医院、中国人民解放军第四军医大学,西京,医院、中国人民解放军第四军医大学唐都医院,注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究,22,A,36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院 、中,监查员复核，如有疑问发出质疑表,各研究单位研究启动会议,临床药师固定时间中心药房,/,病房药房检索，获取用药患者基本信息,临床药师择时完成,观察表,A,情况采集：基本信息,+,用药情况,入组病例结束，交表,如有不良反应发生，临床药师及时观察患者、处理相关问题并填写,观察表,B,表格确认无误，监查员寄送、数据管理员锁定电子表格,/,纸质表格,临床药师复核，答疑，修改数据,数据录入员辅助数据录入,23,A,监查员复核，如有疑问发出质疑表各研究单位研究启动会议临床药师,患者自述,医师反馈,药师观察,患者出现不良反应,临床药师下临床观察患者,给出相应治疗建议,严重不良事件即时上报,北医三院不良反应报表汇总,各研究单位不良反应报表汇总并上报,填写观察表,B,统计分析中实验室检查方面的不良事件,严重不良事件（包括死亡和病情加重）,不良事件专家委员会判定,不良反应,统计分析,24,A,患者自述医师反馈药师观察患者出现不良反应临床药师下临床观察患,数据元素,内容,具体数据元素,患者基本信息,患者基本人口学资料（,姓名缩写、性别、年龄、身高、体重等,），既往过敏史、个人出血史、个人嗜好,等,病证情况,疾病诊断,、是否中医辨证、合并疾病情况等,给药情况,注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药时间、给药频率、给药浓度、给药速度、溶媒、配伍用药、合并用药等,发生不良事件情况,详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件,/,不良反应，尤其对严重的和,/,或罕见的不良事件,/,不良反应，遵循卫生部药品不良反应,/,事件报告表,(2011,版,),要求，详细记录其出现的时间、发展过程、处理措施和转归等,实验室及辅助检查情况,用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、肝肾功能等,说明书外用法,说明书外用法,25,A,数据元素内容具体数据元素患者基本信息患者基本人口学资料（姓名,4,次方案论证会；,3,次牵头单位伦理通过,研究预试验,研究预试验；,录入界面的开发,研究者培训,患者入组,数据锁定,数据核查,数据答疑,数据清理、统计与分析,初步想法,为期四年的研究周期,方案讨论、伦理批准、预试验、,EDC,系统开发、研究注册、中医药管理局立项、,患者入组、中期分析与答疑、数据答疑、,不良事件判定、数据统计、总结报告,注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究研究进程,26,A,4次方案论证会；研究预试验；研究者培训数据锁定数据清理、统计,真实世界研究与行业标准的制定,注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（,30902,例，,36,家医院）（,NCT01872520,）,数据统计,马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究（,18074,例，,61,家医院）（,NCT01946919,）,数据核查,痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究,（,30361,例，,103,家医院）（,NCT02094638,）,数据核查,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,专家外审,27,A,真实世界研究与行业标准的制定注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再,28,A,28A,29,A,29A,30,A,30A,目前存在的问题,31,A,目前存在的问题31A,改良德尔菲法制定,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,同行评议,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,定稿与发布,3,轮问卷，,18,项问题，形成外审稿,9,位资深外审专家提出修改意见,北京市不良反应监测中心委托,行业标准的制定,北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,32,A,改良德尔菲法制定北京市药品生产企业药品重点监测指导原则,序号,问题,1,指导原则的适用范围是什么？,2,药品生产企业主动开展重点监测的药品确定原则是什么？,3,重点监测的研究流程是什么？,4,在前期准备中是否需要使用循证医学的理念和方法，对已有证据（数据、文献）先进行药品安全性循证评价？,5,重点监测的方案是否应该向省级药品不良反应监测中心报备？,6,重点监测的专家小组的组成原则是什么？,7,重点监测实施团队的组成原则是什么？,8,药品生产企业是否应对重点监测负有最终责任？,9,分中心的研究者是否应保障该分中心实施重点监测的质量？,10,重点监测是否需要伦理委员会的批准？,11,对于重点监测的伦理学方面：如果不需要收集生物样本，是否可以免除知情同意？,12,药品重点监测的研究方法是什么？,13,样本量如何确定？,14,重点监测的医疗机构选择原则是什么？,15,是否鼓励重点监测的方案进行注册与发表？,16,推荐纸质观察表还是电子观察表进行记录？,17,研究者手册的主要内容应包括什么？,18,在重点监测后药品生产企业需要向政府药品监管部门提交哪些材料？,指导原则的使用范围,研究流程,方法学,伦理,实施过程,提交材料,18,33,A,序号问题1指导原则的适用范围是什么？2药品生产企业主动开展重,理想的模式,34,A,理想的模式34A,注册登记研究,证据产生的研究,药师主导的临床研究的新内容,35,A,注册登记研究35A,感谢参加研究的各单位！,感谢参加研究的各位同行和研究生！,感谢聆听！,欢迎批评指正！,36,A,感谢参加研究的各单位！感谢参加研究的各位同行和研究生！,