血栓性微血管病的诊治课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Slide,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,血栓性微血管病的诊治,血栓性微血管病的诊治,血栓性微血管病（,Thrombotic microangiopathy,，,TMA,）,定义,以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。,范围,溶血性尿毒症综合征（,Hemolytic Uremic Syndrome,，,HUS,）：,微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征。,主要见于婴儿和儿童。,血栓性血小板减少性紫癜（,Thrombotic thrombotytopenic purpura,，,TTP,）：,HUS,三联征并伴有,NS,症状和发热，,主要见于成人。,产后特发性急性肾衰,恶性高血压,血栓性微血管病（Thrombotic microangiop,HUS,病因,感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可（,ECHO,）病毒、,HIV,等感染。,VTEC(Verotoxin-producing E.Coli),菌株的血清型：,O26,、,O111,、,O113,、,O121,、,O145,和,O157,，,O157:H7,最易引起严重的出血性结肠炎，导致,HUS,。,遗传,：,HUS,部分患者有家族性，多为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传病例的报道，家族性,HUS,预后不良，病死率高,。,药物,：,CsA,、,FK506,、,丝裂霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素,，,口服避孕药物、抵克立得、奎宁、,OKT3,及放射线照射,。,继发性,：,继发于,SLE,、,PSS,、,SS,、,链球菌感染后肾小球肾炎、,MPGN,。某些肿瘤,，,妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后也可出现,HUS,。,特发性,：,病因不明，病变可以复发，有些病例可有补体缺乏。,HUS病因感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞,HUS,分型,HUS,广义上可分为典型,D+HUS,（腹泻相关的,HUS,）及非典型,D-HUS,（非腹泻相关的,HUS,）,D+HUS,：常与,VTEC,感染有关，多见于儿童并有急性胃肠炎前驱症状，可有血性腹泻。患者起病急骤，表现为急性溶血性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害重于神经系统病变。,D-HUS,又称为特发性,HUS,：各年龄均可发病，患者起病隐匿，无前驱症状，不伴有腹泻前驱症状，预后较差。,按病因又可将,HUS,分为感染后,HUS,、遗传性,HUS,、药物及治疗相关性,HUS,、继发性,HUS,及特发性,HUS,。,按病因分类法临床较为常用。,HUS分型 HUS广义上可分为典型D+HUS（腹泻相关的HU,HUS,流行病学,D+HUS,：,高发年龄组为,6,个月至,4,岁，儿童,HUS,中,90%,为,D+HUS,。,英国一项调查，发病率为,1/10,5,，,以春秋两季多见，可呈流行性发病。该病与进食未充分加热（,68,）的肉制品，不洁的水果、蔬菜、奶制品及饮用污染水有关。,D-HUS,：发生在各年龄组，散发性，不伴腹泻，发生率,5-10%,。,HUS流行病学D+HUS：高发年龄组为6个月至4岁，儿童HU,典型,D+HUS,典型D+HUS,D+HUS,发病机理,VTEC(,如,O157:H7),菌株感染及,Stx,的细胞毒作用,内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤,血小板激活、内皮损伤与,HUS,vWF,因子异常,D+HUS 发病机理VTEC(如 O157:H7)菌株感染,VTEC,菌株感染及,Stx,的细胞毒作用,VTEC(,如,:O157:H7),菌株产生的志贺菌毒素（,Stx,）可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎。,Stx,进入血循环，导致微血管内皮损伤是引起,D+HUS,的主要因素,。,Stx,含有一个,A,亚单位及数个,B,亚单位,A,亚单位具有生物活性,B,亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体,Gb3,结合,Gb3,受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达，尤以肾小球内皮细胞表面的,Gb3,受体数目为多，这使得肾小球内皮细胞易受,Stx,的侵袭。,Stx,通过,Gb3,受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞，,A,亚单位抑制蛋白质的合成，导致靶细胞死亡。,VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用 VTEC(如:O157,内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤,细菌内毒素,(LPS),HUS,患者常并存有内毒素血症,LPS,可以增强,Stx,的细胞毒作用,LPS,本身有损伤内皮细胞的作用,LPS,刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附作用，导致血管内皮损伤,细胞因子,Stx,在,TNF-,及,IL-1,的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞,(,特别是肾小球毛细血管内皮细胞,),的粘附作用，从而使中性粒细胞激活、数目增加，并释放弹性蛋白酶、,NO,等加剧内皮损伤。,内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤细菌内毒素(LPS),血小板激活、内皮损伤与,HUS,内皮细胞在维持血管内凝血,/,纤溶状态平衡中起重要作用,生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷，两者相互排斥,内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质，如,PGI2,、,vWF,等,内皮损伤时，,PGI2,增加以抑制血小板聚集，减少血栓形成,HUS,患者血液中,PGI2,的含量明显低于正常，,PGI2,对血小板的抑制作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成,血小板激活、内皮损伤与HUS 内皮细胞在维持血管内凝血/纤,vWF,因子异常,vWF,是,F,的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血小板粘附于血管壁的功能,正常情况下,vWF,不进入血循环,而存在于内皮细胞的,Weiber-Palade,小体内,内皮细胞损伤后,vWF,释放入外周血中,HUS,患者急性期血浆中完整的,vWF,亚基大量减少，,vWF,的异常结构片段增加，而,vWF,巨大多聚体则减少。,vWF,和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成,vWF因子异常vWF是F的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介,D+HUS,发病机理,D+HUS 发病机理,TMA,引起溶血的机制,机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内形成的阻塞物中通过造成的,血小板减少反映血管内血小板聚集增强，形成血栓,红细胞破坏增加证据,:,血涂片中发现红细胞破裂，盔形细胞或细胞碎片，血,LDH,，结合珠蛋白，血胆红素水平增加。,红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶增加和抗氧化活动减少，表明红细胞易受到氧化作用而发生溶解。,TMA引起溶血的机制机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管,临床表现,临床表现,消化系统,早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈粘液性或血性，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续,1,2,周，经短暂的无症状期，随后出现典型的,HUS,三联征,消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别,患者可有肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高，提示肝脏、胰腺功能受损,蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症,严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽,消化系统 早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、,肾脏,急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰,水钠潴留引起水肿、心衰、高血压,尿液检查可有,1-2g/,日的蛋白尿,(,偶有肾病综合征,),镜下血尿、管型尿，偶有肉眼血尿，重度溶血可有血红蛋白尿,溶血、肾小球滤过率下降及代谢性酸中毒可引起高钾血症,多数患者需透析治疗，也有些患者肾衰可自行恢复,肾脏 急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰,病理表现,肾脏主要受累部位是肾小球毛细血管袢及肾小动脉,光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成。可见中性粒细胞，偶有新月体形成及坏死表现,肾小动脉可见内膜下细胞浸润，血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广泛的肾内质坏死,有些病例可有急性肾小管坏死及小管间质病变的表现,免疫荧光可见纤维蛋白、,IgM,、,C3,沿肾小球毛细血管袢、系膜、内皮下及血管壁沉积,电镜下可见内皮细胞肿胀、脱落、内皮细胞下间隙可见颗粒状电子致密物沉积,病理表现肾脏主要受累部位是肾小球毛细血管袢及肾小动脉,血栓性微血管病的诊治课件,血液系统,急性期即有溶血性贫血和血小板减少，血红蛋白短期内降至,8,10g/dl,，但也可低于,5g/dl,血小板凝聚、活化、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少,(,通常为,3010,9,10010,9,/L),，不成熟的血小板增加。血小板功能检查可见血小板聚集功能下降,微血管病变和过氧化物损伤，末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞等异形红细胞,网织红细胞、,LDH,及非结合胆红素增加，,coom,b,试验常常阴性,急性期可有白细胞升高,凝血功能检查如凝血酶原时间及部分凝血激酶时间通常正常,血液系统 急性期即有溶血性贫血和血小板减少，血红蛋白短期内降,神经系统,许多患者可有神经系统症状：易激惹、失眠、行为异常、共济失调、震颤及眩晕等。约,1/3,患者出现神经系统功能异常，如局灶或全身性癫痫发作,少数患者伴有轻偏瘫、张力性体位、木僵和昏迷等,这些症状可能与,Stx,、低钠血症、低钙血症、尿毒症脑病及恶性高血压有关,部分患者尸检可发现有脑水肿及微血栓形成。,神经系统 许多患者可有神经系统症状：易激惹、失眠、行为异常、,循环及呼吸系统,有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休克、往往与微血栓形成有关,部分患者可有成人呼吸窘迫综合征,循环及呼吸系统有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休克,诊断与鉴别诊断,临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少和急性肾衰三联征，具有腹泻前驱症状即可诊断典型,D+HUS,HUS,和,TTP,在临床表现和病因方面有相似之处，,在许多方面,HUS,和,TTP,是一个疾病谱的连续性表现,某些,CsA,相关性及家族性病例同时有,HUS,及,TTP,的表现，凭临床表现有时很难区分,TTP,主要见于成人，起病隐匿，极少有前驱症状，神经系统损害的发生率及严重程度均突出于肾脏病变,实验室检查：,TTP,患者可有不正常的,vWF,多聚体及,vWF,裂解蛋白酶缺乏,，,HUS,患者血浆中很少有,vWF,裂解蛋白酶活性的下降,诊断与鉴别诊断 临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少,治疗,按,ARF,处理，纠正水电解质平衡、低钠、低磷、高钾血症及代谢性酸中毒，有明显的尿毒症症状或无尿患者应早期行透析或血液滤过治疗,避免输血小板，除非有活动性出血或外科手术需要；如血红蛋白低于,6g/dl,，可输新鲜的红细胞,控制高血压，高分解代谢者需给予适当的营养支持,胃肠道休息，抗菌素不能改善,Stx,有关的,HUS,，有些药物,(,如磺胺,),会增加,Stx,的释放，故不推荐使用抗菌素。严重的缺血性肠病和肠穿孔有时需外科手术治疗,抗凝、纤溶药物、抗血小板制剂、免疫球蛋白、新鲜冰冻血浆及血浆置换均无确切疗效,目前对于典型,HUS,的治疗仍以支持及透析疗法为主。,治疗 按ARF处理，纠正水电解质平衡、低钠、低磷、高钾血症及,D+HUS,预后,典型,D+HUS,的预后明显好于成人,HUS,，多数患者在,2-3,周内完全恢复，再发病例极为罕见。欧州的一组长期随访资料表明：该病急性期死亡率为,9%,，完全缓解率,64%,，遗留慢性肾功能不全者有,4%,，终末期肾病者有,9%,。,临床上下列指标提示预后不好：肾脏病理损害严重者（如广泛