小儿急性白血病

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,急性白血病,一、前 言,白血病是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性血液病，是我国最常见的小儿恶性肿瘤。,白血病在人群中年发病率约为,3,5/10,万人口，按此计算，我国,15,岁以下儿童每年新发生白血病病例在,15000,人左右，占小儿各种恶性肿瘤之首。,1990,1992,年上海市,15,岁以下儿童恶性肿瘤发病比率,类型,比率（,%,）,类型,比率（,%,）,白血病,35.11,骨瘤,3.79,中枢神经肿瘤,23.49,视网膜母细胞瘤,1.52,淋巴瘤,11.12,肝肿瘤,2.28,神经母细胞瘤,3.79,睾丸肿瘤（男）,1.72,软组织肉瘤,2.28,卵巢肿瘤（女）,3.66,肾母细胞瘤,5.55,其他,7.34,1990 1994年19家医院儿童白血病及恶性肿瘤年龄分布,总数,25 10,9,/,L,3,胸部,X,线片示纵隔肿物,1,免疫分型为,B,细胞型,3,形态分型为,L,3,或糖原染色阴性,1,免疫分型为,T,细胞型,2,发病年龄,10,岁,1,合并中枢神经系统浸润,2,发病年龄,5,cm,1,染色体,t（9，22）,改变,3,淋巴结肿大直径2.5,cm,1,随着化疗的改进，许多高危患儿得到了很好的生存，但也有少数标危急淋疗效欠佳，提示对化疗的敏感性可能是影响预后的关键因素，甚至是相对独立因素，说明不结合化疗效果监测，仅靠临床分型来判断预后尚不够完善，有必要在化疗早期对化疗效果进行监测，以调整化疗前对预后的评估。目前将其分为高危、中危、低危三种。,急性淋巴细胞白血病临床分型,标危（,SR-ALL,）,1.,泼尼松治疗,7,天反应好，第,8,天外周血幼稚细胞,1109/L,2.,年龄,1,岁，,6,岁,3.WBC20109/L,4.,诱导化疗第,15,天骨髓达,M1,（原淋,+,幼淋,5%,）或,M2,（原淋,+,幼淋,5%,25%,）,5.,诱导化疗第,33,天骨髓达,M1,中危（,IR-ALL,）：,1.,泼尼松治疗,7,天反应好，第,8,天外周血幼稚细胞,1109/L,2.,年龄,1,岁或,6,岁,3.WBC 20109/L,4.,诱导化疗第,15,天骨髓达,M1,（原淋,+,幼淋,1000/,m,3,。,（2）,联合化疗第1,5,天，骨髓属于,M,1,、M,2,或,M,3,。,（3）,治疗第28-35天，未达到缓解。,M,1,：,骨髓幼稚细胞25%,急性非淋巴细胞白血病（,ANLL,）,1.,形态学分型（,FAB,分型）,1,）急性髓细胞白血病微分化型（,M0,）：骨髓中原始细胞,30%,，无,Auer,小体,2,）急性粒细胞白血病未分化型（,M1,）：骨髓中原粒细胞,90%,3,）急性粒细胞白血病部分分化型（,M2,）：骨髓中原粒细胞占,30-89%,4,）早幼粒细胞白血病（,M3,）：早幼粒细胞,30%,。,M3a,、,M3b,5,）粒单核细胞白血病（,M4,）：各阶段粒细胞,30-80%,，各阶段单核细胞,20%,6,）急性单核细胞白血病（,M5,）：各阶段单核细胞,80%,7,）红白血病（,M6,）：骨髓中幼红细胞,50%,8,）急性巨核细胞白血病（,M7,）：骨髓中原始巨核细胞,30%,临床表现,1.,起病：大多起病急，面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或牙龈出血；部分以发热或骨关节疼痛为首发症状,2.,发热：不规则热,3.,贫血：出现早，虽病情进展加重,4.,出现：皮肤、黏膜为主。病因：血小板减少、凝血因子缺乏、毛细血管受损、,DIC,5.,白血病细胞浸润引起的症状、体征：,1,）肝脾、淋巴结肿大,2,）骨关节浸润,3,）,CNSL,、,TL,4,）绿色瘤,5,）其它,实验室检查,1.,外周血象：白细胞数升高，可见大量原始、幼稚细胞，伴贫血、血小板减少,2.,骨髓象：确立诊断、评价疗效依据,3.,组化染色,4.,溶菌酶检查,5.,染色体和基因分析,6.,免疫学检查：确定细胞来源,流式细胞仪,7.,血液生化改变,鉴别诊断：,1.,再生障碍性贫血,2.,传染性单核细胞增多症,3.,类白血病反应,4.,风湿性关节炎,治疗,白血病的可治愈性,白血病是可治愈的，这个信念作为儿科医生一定要树立，儿童白血病是少数可治愈的恶性肿瘤中的一种，目前认为可治愈的恶性肿瘤有：恶性葡萄胎、小细胞肺癌、儿童白血病、淋巴瘤等，这些疾病的特点除小细胞肺癌外，都发生在生命的早期。,白血病细胞动力学特点及意义,细胞周期：从一次分裂结束到下次分裂结束,G,1,期,增殖细胞群,S,期,M,期,G,2,期,暂不增殖细胞群,G,0,期细胞,白血病细胞的分裂周期比正常细胞长，许多研究资料报告为,5,8,天，而正常骨髓细胞为,2,4,天。所以现代化疗制定的方案就是充分利用白血病细胞比正常细胞增殖缓慢这一特性，安排疗程间歇，一旦正常造血恢复，即行再一次化疗，杀灭白血病细胞，使其形成梯形下降趋势，最终消亡。,白血病治疗原则,早期足量、多药联合，髓外白血病预防、个体化治疗,在一定剂量范围内，药物剂量增加,1,倍，对白血病细胞的杀伤力增加,10,倍，一个用药充分、有效的一个疗程化疗可杀伤,2,5,个对数级白血病细胞。,初诊时病人白血病细胞占绝大多数，此时大剂量化疗受到打击的主要是白血病细胞。,最理想的药物剂量是在患儿可耐受的情况下，尽量用至白血病细胞的药效曲线顶部。,防止耐药性产生。,用至骨髓再生低下，严重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客观的标准，也是有效的诱导缓解所必要的过程，实践证明：化疗后,WBC,最低值小于0.510,9,/,L,比高于0.510,9,/,L,其最终效果好。,强化疗效方案尽可能在1年内（特别是前半年）集中使用。,在每一疗程中，细胞毒药物的使用最好不要超过10天，一般在57天，因为白血病细胞的破坏大多发生在7天之内，延长细胞毒药物的使用只能阻止正常细胞的恢复而加重骨髓衰竭期，强化疗的最大反应要在停止治疗后710天才出现。,随着白血病生存期的延长，,CNSL,发病率明显上升，尤其,ALL,可高达4050%。,治疗方法有：全脑+全脊髓放疗，效果确切，但副作用大；全脑放疗+鞘注,MTX；,HD-MTX+,鞘注,MTX,个体化,根据病人的体质条件选择治疗方案，如初诊时患儿出血或感染严重，或白细胞数10010,9,/,L,时，可先选择较温和的化疗方案，如,VP,或,VCP，,使病人肿瘤负荷下降，一般情况好转后，再用强烈化疗,。,根据病人经济条件选用治疗方案,病人对治疗的反应，尤其是对强的松试验的反应，比诊断时的分型对预后更重要，有研究报告：原始+幼稚细胞在化疗7天后骨髓中25%的只有47%。,根据药敏实验选择治疗方案的研究仍在实验中。,具体方案,诱导缓解：,VDLP,巩固治疗：,CAM,早期强化：,维持 加强,强化维持,实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程，实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。,ALL,化疗方案,高危（,HR-ALL）,诱导缓解,VCR 1.5mg/m,2,IV(d8,、,15,、,22,、,29),DNR 30mg/m,2,VD d810,L-ASP 6000-10000U/m,2,10次 自第,11,天起,1/,隔日,IM,Pred 60mg/m,2,d17,40mg/m,2,d828,天,d29,起每,2,天减半，,1,周内减停，,PO,巩固治疗,CTX 1000mg/m,2,1次,VD d1,Aar-C 2g/m,2,4次 2/日,VD d23,6-MP 50mg/m,2,7天 1/日,PO d17,高危（,HR-ALL）,髓外,防治,MTX 5g/m,2,3次 1/10天,6MP 50mg/m,2,7天 1/日,PO,鞘注 3次 1/10天,早期,强化,VCR,、,DNR,用法同诱导，于,d1,、,8,给予,L-ASP 6000-10000,u,/m,2,8次,1,次/隔日,IM,Dex 6mg/m,2,14天，第,3,周减停，,PO,早期强化,VP16 200mg/m,2,3次 第1，4，,8,天,VD,Ara-C 300mg/m,2,3次,d1,、,4,、,8,），每次均为,VP16,在先，,Ara-C,在后,维持强化治疗方案,HR-ALL,维持治疗年每年第,3,个月,COAD：,CTX 600mg/m,2,VD dl,VCR 1.5mg/m,2,IV dl,Ara-C 100mg/m,2,d d1-5,Dex 6mg/m,2,d dl-7,第,6,个月,VDLD：,同早期强化,第,9,月,COAD,同上,第,12,月,VP16+Ara-C,同早期强化,HDMTX,每,12,周一次,三联鞘注,与,HDMTX,同时进行,维持,6-MP+MTX 3,周，接着,VDex 1,周，如此反复，遇强化暂停,终止治疗前,VDLD,一疗程,总疗程,男,女,4,年,3.5,年,四、急性白血病疗效标准,完全缓解（,Complete remission CR):,临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。,血象：,Hb 100,克/,L（,男），或,90,克/,L（,女及儿童），中性粒细胞绝对值 1.510,9,/,L，,血小板 10010,9,/,L，,外周血白细胞分类中无白血病细胞。,骨髓象：原始细胞加幼稚细胞 5%，红细胞系和巨核细胞系正常。,部分缓解（,Partial remission PR)：,骨髓中原始细胞加幼稚细胞5%，但 20%，或临床、血象中有一项未达完成缓解标准者。,未缓解（,non remission NR):,指骨髓象，血象及临床3项均未达到上述标准者。,持续完全缓解（,Continuous complete remission,CCR):,指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达35年以上者。,长期存活,自急性白血病确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。,临床治愈,指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。,白血病复发,治疗达到,CR,后，又发生下列三项之一者称为复发,骨髓原始细胞加幼稚细胞,5%,但,20%,，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓完全缓解标准者；,骨髓原始细胞加幼稚细胞,20%,者,骨髓外白血病细胞浸润者,五、化疗期间常规检查,每周系统体检一次，包括生命体征（心率、呼吸、血压）、体重、口腔、肛周粘膜及睾丸，骨髓抑制期更需每天观察皮肤、粘膜出血点、瘀斑及粘膜溃疡情况。,每周两次血常规检查，骨髓抑制期每天复查。,ALL,初治患儿化疗第7天及第4周末行骨髓穿刺了解缓解情况，以后每次强化治疗前复查骨穿，腰穿。,体温 38.5 持续2小时不退者需做血培养,应用蒽环类药物前后观察心脏体征、监测心电图；骨髓抑制期出现呼吸道症状者需拍胸片（必要时,CT），,以了解病变性质，及早发现某些机会性感染灶。,应用,MTX、Aase、NVT,等肝损害药物时每周复查肝、肾功能。,应用,Aase,前必须做过敏试验，用药期间应低脂饮食，当出现腹痛等可疑症状应及时检查血、尿淀粉酶。,诱导治疗期间几乎每个患儿都会程度不同地出现治疗相关的毒性反应。一般认为，中性粒细胞降低38）则应停药并积极抗感染。,造血干细胞移植,需严格掌握适应症及时机,存在复发可能,