骨髓纤维化ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,骨髓纤维化,骨髓纤维化,1,骨髓中,成纤维细胞,增殖，胶原纤维沉积伴有肝脾等器官髓外造血特征的综合征,分类：,病因：原发性骨髓纤维化,继发性骨髓纤维化,起病：急性骨髓纤维化,慢性骨髓纤维化,骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积伴有肝脾等器官髓外造血特,2,原发性骨髓纤维化,原发性骨髓纤维化,(primary myelofibrosis,PMF),是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤,(myeloproliferative neoplasm,MPN),原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化(primary myelo,3,脾,肝,淋巴结,表现为不同程度的血细胞减少和,/,或细胞增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血,(extr-amedullary hematopoiesis,EMH),常导致肝脾肿大。,脾肝淋巴结表现为不同程度的血细胞减少和/或细胞增多、外周血出,4,发病情况,本病少见，年发病率,0.6-1.3/100000,发病年龄,50-70,岁（中位年龄,65,岁）少数病例会出现幼小儿童,男女发病相似,发病情况本病少见，年发病率0.6-1.3/100000,5,正常血细胞有的含,G6PD,（葡萄糖,6-,磷酸脱氢酶）同工酶,A,，有的含同工酶,B.,但骨髓纤维化时血细胞只含有一种,G6PD,同工酶，提示骨髓纤维化时血细胞来自一个干细胞克隆。增生的血细胞引起骨髓功能紊乱时，胶原纤维与巨核细胞及血小板相接触，释放血小板衍化生长因子（,PDGF,）及转化生长因子,（,TGF-,），剌激原纤维细胞的分裂和增殖。现认为肝、脾、淋巴结内的髓外化生不是骨髓纤维化的代偿作用，而是本病特有的表现。,发病机制,正常血细胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脱氢酶）同工酶A，,6,克隆性造血祖细胞,（巨核系）,异常增生,巨核成熟障碍,在骨髓大量死亡,释放,PDGF TGF-,EGF,纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原,胶原蛋白在骨髓基质过度沉积,MF,克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生巨核成熟障碍在骨髓大量死亡,7,临床表现,一、症状,本病起病缓慢，多见于,40,岁以上的中老年人，,30%,患者确诊时无临床表现。,1,、,早期,：乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。,临床表现一、症状,8,2,、,进展期和晚期,：多数患者出现心悸、气促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。,2、进展期和晚期：多数患者出现心悸、气促、出血骨痛等。巨脾引,9,二、体征,皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光滑、无触痛。肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。,二、体征 皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光,10,巨脾是本病突出体征之一,1cm/,年,巨脾是本病突出体征之一 1cm/年,11,脾组织的髓外造血，巨核细胞易见,骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。,脾组织的髓外造血，巨核细胞易见 骨髓纤维化导致骨髓窦,12,实验室和其他检查,（一）血液,贫血属正细胞正色素性，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。,网织红细胞通常在,0.020.05,之间，,白细胞数增多或正常，但很少超过,50 k/ul,以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。约,70%,患者的中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。,血尿酸增高，无,Ph,染色体。,晚期血小板和白细胞减少。,实验室和其他检查（一）血液,13,泪滴样红细胞,泪滴样红细胞,14,血液生化,生化检查：,血清,LDH,升高，血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高，血清维生素,B12,、维生素,B12,结合蛋白值亦可见增高，基础代谢率增高，红细胞沉降率可轻度增快。血、尿中组胺含量增加。,血液生化,15,骨髓,骨髓涂片因骨质坚硬,常呈“干抽”现象。,病程早期,常见骨髓有核细胞明显增生,特别是粒系和巨核系细胞,但后期增生低下,可局灶性增生。,骨髓活检,:,是诊断,PMF,最重要的检查。主要病理改变以非均匀一致的纤维组织增生为主。,骨髓骨髓涂片因骨质坚硬,常呈“干抽”现象。,16,PMF,患者治疗,6,个月前后骨髓组织切片免疫组织化学染色,图,1a:,治疗前造血组织内以纤维组织增生为主,造血组织减少,可见多形巨核细胞灶及个别单圆核巨核细胞,巨核细胞,CD34+,染色阳性,;,图,1b:,治疗后造血组织内可见散在分布之纤维母细胞,异常巨核细胞减少,部分纤维母细胞,CD34+,染色阳性,PMF患者治疗6个月前后骨髓组织切片免疫组,17,骨髓病理分三期,A.,早期,（全血细胞增生期）：,造血细胞,70%,，伴轻度纤维组织增生,B.,中期,（骨髓萎缩纤维化）：,造血细胞（以巨核细胞多见）,30%,，纤维组织,50-60%,，纤维增生，骨小梁增加,C.,晚期,（骨髓纤维化和骨质硬化）：,骨小梁,30%,，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞,骨髓病理分三期A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70,18,A B C,A B,19,外周血和骨髓,CD34+,细胞,对于已诊断的,PMF,患者,如骨髓或外周血原,始细胞达,10%19%,免疫组化显示,CD34+,细胞集簇数量增多提示加速期,原始细胞,20%,为急性转化。,外周血和骨髓CD34+细胞对于已诊断的PMF患者,如骨髓,20,细胞遗传学和分子生物学检查,至今未发现,PMF,有特征性的细胞遗传学或分子生物学异常。,30%,的患者有克隆性染色体异常,del(13)(q12-22),或,der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3),高度提示,PMF,但不能确诊,PMF;,其他染色体异常包括,del(20q),、,+1q,、,+9,及,+8,等,del(7q),、,del(5q),可见于接受细胞毒药物治疗的患者。约,50%,的纤维化期,PMF,患者存在,JAK2V617F,点突变,但此突变也见于,95%,以上的,PV,及约,50%,的,ET,。,细胞遗传学和分子生物学检查至今未发现PMF有特征性的细胞遗,21,10%,的,PMF,还可出现,MPL W515FK/L,突变,但此突变也可出现于,ET,。纤维化前期此二者突变的发生率不清楚。,JAK2V617F,、,MPL W515FK/L,突变可鉴别,PMF,与反应性骨髓纤维化,但不能与其他类型,MPN,鉴别。最近,Tefferi,等报道,MPN,的,TET2,突变,进一步促进了,MPN,的研究。,10%的PMF还可出现MPL W515FK/L突变,但此突变,22,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。,肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。,X,线：骨质硬化,JAK2,基因突变：,JAK2/V617F,有利于本病的诊断,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、,23,2008,年,WHO,的诊断标准：,PMF,诊断必,须符合所有的,3,个主要标准和,2,个次要标准,主要标准,巨核细胞增生及异型性表现：,伴随网硬蛋白和,/,或胶原纤维化,;,或者如无明显网硬蛋白纤维化,巨核细胞改变必须伴有特征性的粒系增生、红系常减低的骨髓明显增生,2008年WHO的诊断标准：PMF诊断必,24,不符合,WHO,定义的,PV,、,BCR-ABL1,阳性的,CML,、,MDS,或其他髓系肿瘤,存在,JAK2V617F,或其他克隆性标记,(,如,MPL W515K/L);,或不存在克隆性标记,也无反应性骨髓纤维化的依据。,不符合存在JAK2V617F或其他克隆性标记(如MP,25,(,外周血,),幼红、幼粒细胞,;,血清乳酸脱氢酶,(LDH),水平增高,;,贫血,;,脾脏肿大。,次要标准,(外周血)幼红、幼粒细胞;次要标准,26,鉴别诊断,慢性粒细胞白血病：,两者均有巨脾、白细胞计数增高、外周血出现中幼粒细胞、和晚幼粒细胞，慢粒进展，可出现明显的骨髓纤维化,（,30%,），多在晚期。,（发病年龄、中性粒细胞碱性磷酸酶、染色体、骨髓涂片、血中有核红、,X,线、脾脏病理、,B12,）,肝硬化：,该病虽可有脾肿大，但根据以往肝病史，周围血不出现幼红细胞、幼粒细胞，骨髓涂片呈现明现有核细胞明显增生的脾亢表现，不难确诊。,鉴别诊断 慢性粒细胞白血病：两者均有巨脾、白细胞计数增高、,27,与,CML,、,PV,等其他各类,MPN,相鉴别,与CML、PV等其他各类MPN相鉴别,28,治疗原则,尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施：,改善骨髓造血功能,纠正贫血、出血,缓解脾肿大引起的压迫症状,治疗原则 尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表,29,安雄、康立龙,可加速幼红细胞的成熟及释放，改善骨髓造血环境,.,苯丁酸氮芥、羟基脲,抑制造血祖细胞的异常增殖，抑制免疫,脾切除、脾照射,改善脾区的压迫症状,细胞毒治疗,脾区,纠正贫血,安雄、康立龙可加速幼红细胞的成熟及释放，改善骨髓造血环境.苯,30,-,干扰素,：抑制,PDGF,活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制,M-CSF,抑制髓外造血,维生素,D,类,：,1,25-,二羟维生素,D3,（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少,PDGF,释放，促进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症）,糖皮质激素,：本病红细胞寿命缩短，本病与免疫相关,反应停、马法兰、伊马替尼（,JAK2/V617F,相关，靶向治疗）,骨髓移植,：本病唯一治愈的手段,支持治疗,：输血，输板，,EPO,除铁等。,-干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-C,31,沙利度胺联合干扰素,-2b,采用沙利度胺口服,100250mg/d,分,23,次口服,;,干扰素,-2b(INF-2b,深圳海王药业有限公司生产,)300,万,U/,次,皮下注射,3,次,/,周,治疗,3,个月以上,症状血象均有不同程度改善，骨髓活检,(,髂后,),9,例,IMF,患者治疗前后骨髓纤维化无明显进展。,小剂量沙利度胺联合泼尼松,口服沙利度胺,50,一,100mg/d,，泼尼松,30mg/d,，,3,个月后据病情减量维持。,3,个月为一个疗程，,23,例均达进步标准，其中缩脾改善最明显,沙利度胺,减少输血次数，缩脾,沙利度胺联合干扰素-2b,32,治疗,目前,PMF,的治疗多为姑息性的，处于纤维化前状态的,PMF,患者和无症状的纤维化,PMF,患者生存期较长，所以治疗大多针对有症状者。仅为减轻贫血、脾大等症状,改善造血功能。,一、小剂量沙利度胺和激素治疗,沙利度胺,50mg/d,，泼尼松,30mg/d,，连用,3,个月，约,60,的患者有脾缩小，血小板增加，白细胞减少的疗效。,治疗目前,PMF的治疗多为姑息性的，处于纤维化前状态的PMF,33,二、纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放，红细胞生成素也有一定疗效。,二、纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞,34,三、羟基脲和活性维生素,D3,（骨化三醇，,calcitriol,）,当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用小剂量羟基脲口服。活性维生素,D3,，（骨化三醇，,calcitriol,）被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日,0.5,1.0,g,口服，个别病例有效。用时需注意测定钙、磷浓度，防止高血钙、低血磷。,三、羟基脲和活性维生素D