达芙通在复发性流产中的应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,地屈孕酮在复发性流产中的应用,2,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,3,妊娠是一种同种移植,4,复发性流产,（,recurrent spontaneous abortion,，,RSA),复发性流产：,2,次及,2,次以上连续的自发性流产,大约,5%,的育龄夫妻会经历复发性流产,复发性流产的风险随母亲年龄及先前流产次数的增加而升高,5,复发性流产的病因,免疫因素：药物,遗传因素：产前遗传学咨询和诊断,内分泌因素：药物,解剖因素：手术,感染因素：药物,其它因素：其他,6,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,7,孕激素对妊娠重要性的作用环节,子宫内膜为植入而做准备（分泌的变化）,子宫内膜蜕膜化,子宫平滑肌弛缓,调节细胞免疫,从,Th1,细胞向,Th2,细胞转换,合成孕酮诱导阻断因子,(PIBF),8,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,9,Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.,天然孕激素,人工合成孕激素,结构与孕酮或睾酮相关,孕激素的分类,17,-,羟基孕酮,19-,去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮,(MPA),醋酸甲地孕酮,醋酸环丙氯地孕酮,甾烷,甲基炔诺酮,诺孕酯,孕二烯酮,19-,去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷,炔诺酮,=,醋酸,炔诺酮,(NETA),烯丙雌醇,孕酮,逆转孕酮,地屈孕酮,孕激素,10,孕激素各不相同,+,有效,无效,不确定,/,模棱两可,equivocal *,标准剂量,性质,地屈孕酮,孕酮,睾酮和,19,去甲睾酮衍生物,孕酮衍生物,抑制排卵,*,+,+,+,雌激素的,+,雄激素的,+,+,胎儿男性化,+,+,子宫组织松弛,+,+,肾上腺萎缩,+,+,发热,+,+,+,凝血,+,+,血脂,+,11,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,12,地屈孕酮和黄体酮比较,O,CH,3,H,CH,3,C,O,CH,3,O,H,CH,3,C,O,CH,3,CH,3,地屈孕酮,黄体酮,Schindler et al Maturitas 46,Suppl.1,87,2003,13,地屈孕酮和黄体酮比较,口服黄体酮,仅在微粒化后才能被生物利用,从山药或大豆中,提取薯蓣皂甙元,黄体酮,紫外线照射,地屈孕酮,口服低剂量生效,地屈孕酮,14,地屈孕酮和黄体酮比较,黄体酮针剂：,最有效的给药方式，血液浓度稳定；价格便宜。,注射局部过敏、局部硬结、严重者发生感染、需要每日注射。,黄体酮软胶囊：,口服使用方便。肝脏的“首过效应”，生物利用率仅,10%,，必须大量的服用，副作用较大，耐受性较差；作用不稳定，,种植率和妊娠率均低。,黄体酮阴道栓剂：,微粒化制剂可出现阴道排液现象或脱出，发生率,10.5%,。,有出血者、阴道炎、宫颈炎不能用。,阴道用药可能直接刺激子宫内膜产生类胰岛素生长因子结合蛋白,-1,（,IGFBP-1,），该因子可使胚胎着床延迟。,15,地屈孕酮和黄体酮比较,地屈孕酮：,口服低剂量生效；吸收快且完全,生物利用度高；单纯的孕激素作用（没有雌激素、雄激素和盐皮质激素的活性，不会生成有雌激素或雄激素活性的代谢物）；对肝脏无影响；不导致嗜睡；服用方便，患者依从性好。,16,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,17,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,补充黄体功能不足,镇静子宫平滑肌，使子宫平滑肌松弛,促发,PIBF,诱导的保护性免疫调节机制,促进内皮细胞,NO,合成，,增加子宫,&,胎儿,-,胎盘血流,18,地屈孕酮能诱导封闭因子,(PIBF),的产生,PIBF,是胚胎存活的关键,PIBF,，,Progesterone Induced Blocking Factor,19,PIBF,的生物学作用,诱导生成封闭抗体,支持,Th2,应答为主,(,妊娠,-,保护性,),降低,NK,细胞活性,PIBF,是胚胎存活的关键,20,妊娠期淋巴细胞表面,P-,受体,Szekeres-Barth J.,Int Immunopharm,2001;1:1037.,dNK,激活,dNK,PR+,P,P,P,P,PIBF,+,(34,kDa,蛋白质,),滋养层,蜕膜细胞,21,孕酮,PIBF,Th2,正常妊娠,孕酮诱导的封闭因子（,PIBF,）是联系内分泌系统和免疫系统的桥梁,孕酮,PIBF,Th1,流产,Ru 486,孕酮,PIBF,+PIBF,抗体,Th1,流产,J:Szekeres-Bartho,J Int Immunopharm 2001;1:1037.,22,地屈孕酮对,PIBF,的诱导作用,PIBF,阳性细胞,(%),地屈孕酮浓度,g/ml,0,10,20,30,40,50,60,1.5,3,6,12,25,50,100,0,J:Szekeres-Bartho,J.Gyn Endo 2001;15(S5):43.,23,地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产,Arck P.,22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.,吸收(%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通,应激组,50 mg/kg,达芙通,应激组,200 mg/kg,达芙通,*,*,p,0,05,*,24,血浆,PIBF(ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮上调应激诱导流产模型的,PIBF,水平,25,%,封闭抗体,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮上调应激诱导流产模型封闭抗体水平,26,0,3,6,9,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,%TNF-,细胞,*,*,*,*,7.5 9.5 10.5,妊娠天数,*,*,0,2,4,6,%IL-4,细胞,*,*,*,*,*,地屈孕酮降调应激诱导的,Th1,升调,Th2,细胞因子水平,7.5 9.5 10.5,妊娠天数,27,地屈孕酮对,Th1,细胞因子水平的影响,Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.,PHA,PHA+,黄体酮,PHA+,地屈孕酮,地屈孕酮,浓度,.:1=1.5,g/ml 2=15,g/ml 3=150,g/ml,1,2,3,1,2,3,50000,40000,30000,20000,10000,0,IFN,(pg/ml),28,地屈孕酮对,Th,2,细胞因子水平的影响,IL-6,(pg/ml),Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.,地屈孕酮,浓度,.:1=1.5,g/ml 2=15,g/ml 3=150,g/ml,0,20000,40000,60000,80000,100000,1,2,3,1,2,3,分裂素,分裂素,+,黄体酮,分裂素,+,地屈孕酮,29,地屈孕酮对一氧化氮合成的影响,促进内皮细胞,NO,合成，增加子宫,&,胎儿,-,胎盘血流,30,一氧化氮,(NO),在妊娠中的作用,NO,是一种“内皮细胞衍生舒张因子”,(EDRF),作用,舒张母亲,-,胎盘循环血管,增加子宫,&,胎儿,-,胎盘血流,使子宫在分娩前处于静止状态,Mamamtavrishvili I et al.International J Gyn 70(2):105-105(1),NO,维持胎儿,-,胎盘低血管阻力状态,31,地屈孕酮 对,NO,合成的影响,Simoncini,等的研究,.,评价地屈孕酮及双脱氢地屈孕酮,(DHD),对人内皮细胞,NO,合成的影响,20,双脱氢地屈孕酮是地屈孕酮的活性代谢产物,DHD,促进人内皮细胞,NO,合成,.,Simoncini T et al.Fertil 86(3):1235-42,32,主要内容,复发性流产的定义及病因,孕酮对复发性流产的作用,孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮,黄体酮和地屈孕酮的比较,地屈孕酮治疗复发性流产的机制,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法,33,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,约旦一项研究,方法：,前瞻性的随机、对照研究,孕妇,(,35,岁,),：与同一配偶有过至少,3,次连续发生的流产史,仅纳入不明原因的复发性流产妇女,El-Zibdeh 2005,34,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,治疗：,纳入妇女被随机分为,:,口服地屈孕酮,10 mg b.i.d.,肌肉注射的人绒毛膜促性腺激素,(hCG)5000 IU,每,4,天,除支持护理外无其他的治疗,根据一周内就诊的日期数进行随机分组,一旦确认妊娠，就尽早开始治疗并持续至妊娠第,12,周,所有的妇女都接受标准的支持护理：复合维生素和建议卧床休息,El-Zibdeh 2005,35,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,治疗：,180,名妇女,:,82,名接受地屈孕酮治疗,50,名接受人绒毛膜促性腺激素,(hCG),治疗,48,名未接受除支持护理以外的治疗,(,对照组,),大多数妇女,(,90%),接受了,7,或,8,周的治疗,El-Zibdeh 2005,36,El-Zibdeh 2005,人口学特征,地屈孕酮,（,n=82,）,人绒毛膜促性腺激素,（,n=50,）,未治疗的对照组,（,n=48,）,年龄变化范围（,n,）,20-24,岁,18,13,10,25-29,岁,30,18,23,30-34,岁,34,19,15,先前的流产次数（,n,）,3,43,28,28,4,30,16,14,5,9,6,6,平均值,3.5,3.4,3.5,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,人口学特征,37,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,13.4%,11/82,18.0%,9/50,29.2%,14/48,38,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮,（,n=71,）,hCG,人绒毛膜促性腺激素,（,n=41,）,未治疗的对照组,（,n=34,）,P,值,子痫前症,5(7%),2(4.8%),2(5.8%),NS,宫内发育迟缓,3(4.2%),2(4.8%),3(8.8%),NS,产前出血,4(5.6%),4(9.7%),3(8.8%),NS,早产,5(7.0%),4(9.7%),3(8.8%),NS,先天性异常,2(2.8%),1(2.4%),1(2.9%),NS,t,检验,地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性,产科并发症,39,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮,（,n=71,）,hCG,人绒毛膜促性腺激素,（,n