耐药结核化疗指南课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,耐药结核的化学治疗,指南,德阳市人民医院感染科,耐药结核的化学治疗指南德阳市人民医院感染科,概念,单耐药：,结核病患者感染的,MTB,经体外证实,对,1,种抗结核药物,耐药,多耐药：,结核病患者感染的,MTB,经体外证实对,1,种以上的抗结核药物,耐药，但不包括同时耐异烟 肼、利福平,概念单耐药：,概念,耐多药：,结核病患者感染的,MTB,经体外证实至少,同时对异烟肼、利福平耐药,广泛耐药：,结核病患者感染的,MTB,经体外证实除至少,同时对异烟肼、利福平耐药外,，还对任何,氟喹诺酮类,药物产生耐药，以及,3,种二线抗结核注射药物,(,卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星,),中的至少,1,种耐药,概念耐多药：,抗结核药物的分组,抗结核药物的分组,异烟肼（,H,）,作用机制：,可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂,特点：,对生长旺盛的,MTB,呈杀菌作用，对静止期,MTB,仅有抑菌作用,易渗入吞噬细胞，对细胞内外的,MTB,均有杀菌作用，称之为全效杀菌药,耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用，并可延缓或防止,MTB,对其他抗结核药产生耐药性,异烟肼（H）作用机制：,吡嗪酰胺（,Z,）,作用机制：,可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺进入,MTB,菌体内，通过转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；吡嗪酰胺与烟酰胺的化学结构相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止其脱氢作用，妨碍,MTB,对氧的利用而影响细菌的正常代谢，造成细菌死亡,特点：,对,MTB,的抑制或杀灭作用，取决于药物浓度和细菌敏感度；抗菌活性受,pH,值的影响很大，酸性环境,(pH5.6),能增强其抗菌作用；吡嗪酰胺与其他抗结核药物无交叉耐药,吡嗪酰胺（Z）作用机制：可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺进入MTB,乙胺丁醇（,E,）,作用机制：,乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰,RNA,的合成，从而抑制细菌的繁殖，但是作用机制尚未完全阐明,特点：,乙胺丁醇在,pH,中性环境中作用最强；为抑菌药，仅对生长繁殖期的,MTB,有作用，其对,MTB,细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度，提升了细胞内药物浓度，与其他一线抗结核药物有协同作用，且可延缓其他药物耐药性的产生，对静止期细菌几乎无影响；未发现与其他抗结核药物有交叉耐药性,乙胺丁醇（E）作用机制：乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA,利福平（,R,）,作用机制：,利福平与依赖于,DNA,的,RNA,多聚酶的,亚单位牢固结合，抑制细菌,RNA,的合成，防止该酶与,DNA,连接，从而阻断,RNA,转录过程,特点：,利福平为脂溶性，易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌，对革兰阳性、阴性菌和,MTB,等均有抗菌活性。单独使用可能迅速产生细菌耐药性，故必须与其他抗 结核药物合用,利福平（R）作用机制：利福平与依赖于DNA的RNA多聚酶的,利福喷丁（,Rft,）,作用机制：,利福喷丁的作用机制同利福平,特点：,利福喷丁的体内外抗菌活性强于利福平，而且有长效作用，更适合在医务人员直接观察下的间歇短程化疗。以相同剂量的利福喷丁每周,1,次用药，可获得与利福平每周,6,次用药相似的疗效；单独使用多产生耐药性；利福喷丁与利福平呈交叉耐药,用法及用量：,60Omg,或,450mg,每周,1,2,次顿服，儿童口服量酌减,利福喷丁（Rft）作用机制：利福喷丁的作用机制同利福平,利福布汀（,Rfb,）,作用机制：,主要是抑制,DNA,依赖性,RNA,多聚酶，作用机制尚不完全明确,特点：,利福布汀具有高亲脂性，在组织细胞内易吸收,用法及用量：,推荐剂量为,300mg,，,qd,注意事项：,艾滋病合并活动性结核病患者，由于利福布汀不能用于预防鸟,-,胞内分枝杆菌复合菌群，易导致,MTB,对利福布汀和利福平产生耐药,利福布汀（Rfb）作用机制：,链霉素（,S,）,作用机制：,链霉素主要作用于,MTB,的核糖体，诱导遗传密码的错读，抑制信使,RNA,转译，干扰转译过程中的校对，从而抑制蛋白质合成,特点：,链霉素属氨基糖苷类抗生素，对,MTB,呈强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌作用，在抗结核注射剂中，链霉素的抗结核活性最强,不良反应：,口唇麻木、肌肉抽搐；第,脑神经的损害主要引起前庭功能障碍（眩晕、恶心、呕吐、共济失调、步履蹒跚），其次是耳蜗损害（耳鸣、耳聋），此毒性常为永久性损伤，出现此类症状应立即停药,链霉素（S）作用机制：链霉素主要作用于MTB的核糖体，诱导遗,卡那霉素（,Km,）,作用机制：,通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长,特点：,卡那霉素对,MTB,有杀菌作用，且对耐链霉素的,MTB,仍然敏感，主要 用于治疗对卡那霉素仍敏感的复治、耐药病例，需深部肌内注射,不良反应：,听力减退、耳鸣等耳毒性，血尿、排尿次数或尿量减少、食欲减退和极度口渴等肾毒性及步履不稳、眩晕、恶心或呕吐的发生率较高,卡那霉素（Km）作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长,阿米卡星（,Am,）,作用机制：,通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长,特点：,具有较强的抗结核作用，主要用于链霉素耐药者；阿米卡星和卡那霉素的作用相似，两者具有完全交叉耐药性，但前者对,MTB,的杀菌活性更高，而不良反应低于后者，因此在耐链霉素者中提倡选用阿米卡星，而非卡那霉素,不良反应：,同链霉素,注意事项：,与卡那霉素有交叉耐药；不宜用于孕妇及肾功能不良者；禁止静脉推注给药,阿米卡星（Am）作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长,卷曲霉素（,Cm,）,作用机制：,机制尚不明确,特点：,对,MTB,具有杀菌作用，适用于治疗复治、耐药结核病，对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的,MTB,仍然敏感或部分敏感，是治疗,MDR-TB,的重要药物之一。与卡那霉素有单向交叉 耐药,不良反应：,血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少，食欲减退或 极度口渴等,注意事项：,用药期间应进行电解质、肾功能和尿常规检查,卷曲霉素（Cm）作用机制：机制尚不明确,氟喹诺酮类药物,氧氟沙星 （,Ofx,）,左氧氟沙星（,Lfx,）,莫西沙星 （,Mfx,）,加替沙星 （,Gfx,）,氟喹诺酮类药物氧氟沙星 （Ofx）,氟喹诺酮类药物,作用机制：,对,MTB,具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于,MTB,的,DNA,旋转酶,(,拓扑异构酶,),，阻止,DNA,的复制、转录而杀菌,特点：,适用于各类型复治、耐药结核病的治疗，氟喹诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性,不良反应：,胃肠道反应，中枢神经系统反应，光敏反应、关节,(,肌腱,),损害，心脏毒性和干扰糖代谢等,作用强度：,莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星，加替沙星与莫西沙星效果相似，但对糖代谢影响大，弃用,氟喹诺酮类药物作用机制：对MTB具有不同程度的杀菌活性，主要,乙硫异烟胺（,Eto,）,作用机制：,是异烟酸的衍生物，作用机制尚不清楚，可能抑制肽类的合成,特点：,乙硫异烟胺对,MTB,有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼的,1/10,，对渗出性及干酪样病变疗效较好,不良反应：,服药后有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食和胃部不适等症状,注意事项：,20-30%,的患者可有肝损害，引起,ALT/AST,升高，并可发生黄疸；孕妇和,12,岁以下儿童禁用；大剂量可引起体位性低血压,乙硫异烟胺（Eto）作用机制：是异烟酸的衍生物，作用机制尚不,丙硫异烟胺（,Pto,）,作用机制：,主要通过阻碍,MTB,细胞壁的合成而抑菌,特点：,是异烟酸的衍生物，对,MTB,有抑菌作用，能抑制异烟肼在肝内的乙酰化，增加异烟肼的抗结核作用,适应症：,适用于复治、耐药结核病或用于不能使用其他药物治疗者，适用于非结核分枝杆菌病的治疗,不良反应：,中枢神经系统毒性及周围神经炎改变，精神忧郁等,注意事项：,慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用；乙硫异烟胺和丙硫异烟胺具有完全性交叉耐药性；丙硫异烟胺或乙硫异烟胺宜从小剂量,(200mg),开始使用，,3,5d,后逐渐加大至足量,丙硫异烟胺（Pto）作用机制：主要通过阻碍MTB细胞壁的合成,环丝氨酸（,Cs,）,作用机制：,通过竞争性抑制,L-,丙氨酸消旋酶和,D-,丙氨酸合成酶，抑制细菌细胞壁的合成,特点：,对,MTB,有抑制作用，主要用于复治、耐药、,MDR,和广泛耐药,(XDR),结核病的治疗,不良反应：,常见的有焦虑、精神症状、头晕、头痛、嗜睡、兴奋度增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦、情绪改变或精神改变、语言障碍和自杀倾向（中枢神经系统毒性）,注意事项：,伴有肾脏疾病的患者慎用，应用时必须减少剂量；严重焦虑、精神抑郁或精神病患者、有癫痫发作史者及酗酒者禁用,环丝氨酸（Cs）作用机制：通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D,对氨基水杨酸钠（,PAS,）,作用机制：,通过对,MTB,叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制,MTB,的生长繁殖,特点：,对,MTB,有抑菌作用，与异烟肼、链霉素联合应用可加强后两者的抗结核作用；与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用，适用于复治、耐药结核病,不良反应：,胃肠道症状，肝脏损害，过敏反应等,PAS,的主要应用价值在于不仅自身能抑制,MTB,，还可以预防耐异烟肼菌群的产生，是异烟肼的有效联用药物。,PAS,和异烟肼联合应用不但可能对耐异烟肼菌株有效，还可以防止耐药的进一步加剧,对氨基水杨酸钠（PAS）作用机制：通过对MTB叶酸合成的竞争,氨硫脲（,Thz,）,作用机制：,对,MTB,具有抑菌作用，可能与其阻碍分枝杆菌核酸合成以及与铜生成一种活性复合物有关,特点：,抗菌作用逊于,PAS,，单用耐药率高，氨硫脲的抗结核活性相对较弱，且与硫胺类,(,乙硫异烟胺、丙硫异烟胺,),有交叉耐药性,不良反应：,氨硫脲的不良反应与剂量有关，剂量,100mg/d,不良反应发生率为,68,，剂量,100mg/d,不良反应发生率为,26,，易出现恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应,注意事项：,氨硫脲可引起严重的药物性皮炎，尤其在,HIV,阳性患者中常见，甚至可引起史,-,约综合征及死亡；可加重对前庭的毒性作用，不宜与链霉素合用,氨硫脲（Thz）作用机制：对MTB具有抑菌作用，可能与其阻碍,疗效尚不确切的抗结核药物,氯法齐明（,Fz,）,利奈唑胺（,Lzd,）,阿莫西林克拉维酸钾（,AmxClv,）,新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素）,亚胺培南（,imipenem,）,疗效尚不确切的抗结核药物氯法齐明（Fz）,正在研究开发的抗结核药物,泰利霉素,二芳基喹啉类药物,硝基咪唑吡喃类药物,二胺类药物,吡咯类化合物,正在研究开发的抗结核药物泰利霉素,用药方法,两阶段用药法：,是一种将化疗全程分为强化和巩固,2,个治疗阶段的用药方法，又称之为二 步治疗；耐药结核病尤其是,MDR-TB,的强化期用药得到进一步加强，突出表现在第,1,阶段延长并同期长时间使用注射用抗结核药物,间歇疗法与每日用药：,抗生素后效应和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础；原则上不推荐在,MDR-TB,的化疗过程中采用间歇疗法，而建议每日用药，注射用药例外,用药方法两阶段用药法：是一种将化疗全程分为强化和巩固2个治疗,用药方法,顿服与分次服用：,绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物，应采用顿服法，注射制剂也是这样，强调,1,日量,1,次注入，以求达到最佳的杀菌血药浓度,逐步增量用药：,部分耐药结核病患者对某些抗结核药物有严重的消化道反应，如丙硫异烟胺、乙硫异烟胺等,用药方法顿服与分次服用：绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药,化疗方案的设计原则,方案中至少选择,4,种以上,有效的药物组成方案,治疗,MDR-TB,药物品种应达到,5,种或以上,应以,二线注射剂,和,氟喹诺酮类,药物各,1,种为核心，配以,2-3,种口服二线药和尚敏感的