造影剂的肾脏损害及预防--王玮

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,比照剂肾病及防治策略,广州医学院第一附属医院,王玮,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,肾脏有丰富的血液供给每个肾有100万个肾单位,肾功能衰竭,急性肾功能衰竭,慢性肾功能衰竭,急性肾功能衰竭的定义,是一种临床综合症，是由各种原因使双肾排泄功能在短期内数小时至数周迅速减退，GFR下降至正常值的50原有慢性肾脏疾病肾功能不全下降15以下，伴有Scr、BUN等代谢产物储留，并引起水、电解质平衡失调及急性尿毒症病症,急性肾功能衰竭的定义,广义的,急性肾功能衰竭,肾前性,肾 性,肾后性,急性肾小管坏死,狭义的急性肾功能衰竭,急性肾小管坏死,肾缺血,肾中毒,创伤、重度低血容量等因素,外源性毒素 内源性毒素,造影剂,药物重金属生物毒素等因素,横纹肌溶解症溶血尿酸增高等因素,造影剂简介,造影剂指临床检查和治疗中为了增加某一内脏组织或腔道比照度，更加清晰地显示器官或腔道的形态，轮廓及病变特征，常需要应用某些特殊物质，这种物质就叫比照剂control medium，俗称造影剂。,造影剂简介,无机碘化物和有机碘化物,碘造影剂最初是以碘化钠1924年、碘化钾这种无机形式出现的，后来就出现以泛影葡胺为代表的有机碘化物，以及后来的碘葡胺优维显、碘海醇欧乃派克、典比乐、碘克沙醇威视派克。,造影剂简介,单聚体和二聚体,单聚、二聚指有机碘造影剂中一分子有机碘含有一个或两个三碘苯环，当分子结构中含碘量越高，造影的清晰度就相对越好，所以单从此角度讲二聚造影剂清晰度高于单聚,常用的优维显、欧乃派克属于单聚，威视派克属于二聚造影剂,造影剂简介,高渗造影剂和低渗造影剂,溶液的渗透压取决于溶液中所含的离子数，液态离子型造影剂会离解成阳离子和阴离子，因此离子型造影剂渗透压高于非离子型。二聚体造影剂的每一分子含两个三碘苯环，相当于两个分子单体造影剂的含碘量，所以单体造影剂的渗透压高于二聚体渗透压,最早高渗造影剂其渗透压是正常血浆渗透压的5-7倍，后来出现“低渗造影剂渗透压是正常2-3倍，20世纪90年代后出现了真正与血浆渗透压相同的等渗造影剂，代表物碘克沙醇威视派克,造影剂简介,离子型造影剂和非离子型造影剂,后者渗透压显著降低，毒副反响少，生物平安性大，对神经系统毒性低,碘造影剂代谢,主要分布在细胞外液，主要经肾脏排泄通常24小时，不能被代谢，原形存在无蛋白结合，可以被渗透,造影剂简介,造影剂浓度,在临床中离子型造影剂多以每100ml溶液含有固体造影剂多少克表示，如370就表示每毫升该溶液含碘370mg。在含碘造影剂中黏度也是一个重要特性。二聚体分子大于单体，故黏度也大,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,欧洲泌尿生殖放射协会5.0版ESUR-guidelines 2005,比照剂肾毒性的定义,比照剂的肾毒性是指排除其它原因的情况下，使用比照剂CM血管内给药后3天内出现的肾功能损害血清肌酐升高25或44 mol/L(0.5mg/dl) 。,CIN的发生率,肾功能正常者发生率10%,( Rudnick MR,Goldfarb S,Wexler L, et al. Kidney Int, 1995, 47:254261 ),CIN的发生率与肾功能损害的程度密切相关,Scr1.51.8mg/dl 4.7%,Scr22.4mg/dl 14.3%,Scr2.52.9mg/dl 20.0%,( Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. N Engl J Med, 2003, 349: 1333-1340 ),“慢性肾病 (CKD) 肾功能,肾小球滤过率(mL/min/1.73m2) 肌酐去除率 (mL/min),National Kidney Foundation.,Am J Kidney Dis.,2002;2(Suppl 1):S46S75.,130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0,肾功能状况决定肾脏病预后 (,Kidney Disease Outcome Quality Initiative,),第I阶段,轻度肾功能减退,中度肾功能减退,第II阶段,第III阶段,第IV阶段,第V阶段,重度肾功能减退,ESRD,CKD 危险因素/肾脏损害但保存GFR功能,C.I.N.,糖尿病和肾功能状态不同，CIN的发生率也不同n=1196,RI：肾功能受损 DM：糖尿病,Rudnick,et al.,(1995),0,5,10,15,20,25,+RI+DM,+RIDM,RI+DM,RIDM,0%,5.7%,19.7%,%,0.6%,CIN增多的原因,现代临床医学的开展,现代影像诊断和介入治疗中增多,糖尿病、良性肾小动脉硬化症、心血管疾病引起心功能衰竭者等增多,人类寿命延长，老年患者增多,医疗保健的标准更高,肾小球滤过率与年龄,年 龄,GFR,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,CIN的危害,医院内发生的急性肾功能衰竭的第三位常见原因 ( Berg KJ. Scand J Urol Nephrol, 2000, 34: 53175322 ,约25的患者遗留不同程度的肾功能不全,延长住院时间,增加医疗费用,增加呼吸衰竭、出血、败血症等并发症的危险,发生CIN的病死率比未发生CIN患者的病死率高出4倍 ( Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. JAMA, 1996, 275:14891494),PCI术后CIN患者的院内事件发生率,J. Am Coll Cardiol 2002,N = 8268 consecutive patients who underwent PCI from 1994-1999,%,PCI术后CIN患者的长期死亡风险,Circulation 2002,N = retrospective analysis of 7586 patients who had PCI at the Mayo clinic from Jan 96 to May 00,%,CAG后发生CIN的患者预后,(n=439),血清肌酐增加25%(161/439, 37%),血清肌酐增加25%(278/439, 63%),Gruberg,et al,. (2000),0,10,20,30,40,院内死亡率,透析,一年累积死亡率,p=0.001,15%,5%,19%,0,37%,19%,%,在透析人群1年死亡率达,45%,CIN的后果,CIN是医院获得性肾功能不全的主要原因之一,可导致以下任何一种后果或所有后果：,出院延迟,永久性肾脏损害,透析,患者死亡率升高,Dangas G et al.,Am J Cardiol,2005;95:13-19.,CIN相关的并发症,Gleeson et al.,Br J Cardiol (Acute Interv Cardiol),2004;11:53-61.,肺水肿,脓毒症,高钾血症,代谢性酸中毒,高磷血症,CIN 住院死亡率,McCullough PA et al.,Am J Med,1997;103:368-375.,出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升高,P,2.0mg/dl时，60的患者会发生CIN,Scr5mg/dl时，50病例可呈不可逆性的CIN,糖尿病：Lautin等报道发病率是16,充血性心力衰竭,大剂量使用比照剂高渗、大量、72h重复应用,有效血容量降低如脱水、肾综、肝硬化等,近期接受过非甾体类抗炎药等肾毒性药物者,比照剂肾病的相关危险因素,肾功能不全,糖尿病,糖尿病伴肾功能不全,年龄高龄,血容量缺乏,低血压,心输出量减少,使用肾毒性药物 (NSAIDs),McCullough, Manske, Rudnick,无危险因素的患者，发生比照剂肾病的危险性是低的。,使用比照剂前的危险性评估,低危患者,无肾功能损害病史 Cr 120 mol/L, GFR 70岁,糖尿病,前72小时中用过比照剂,充血性心衰,肝硬化,肾病综合症,Gleeson TG, Bulugahapitiya S.,AJR Am J Roentgenol,2004;183:1673-1689.,外周血管疾病,用利尿剂，特别是呋塞米,肾毒性药物,高血压,高尿酸血症或高胆固醇血症,多发性骨髓瘤,危险因素的累加效应,由Cochran及其他研究者证实，具有多重危险因素具有4个或以上独立危险因素的患者发生CIN的危险高达50！无论是外周血管造影还是PCI患者。,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,肾脏血流,肾脏重量只占体重,0.4%，,但肾血流量却占每分静息心排血量的,2025%，,所以血中携带的所有溶质很快被运送至肾实质,。,肾单位的重吸收机制,水的重吸收,75%,5%,15%,5%,结果：经过肾单 位后造影剂的浓度增加50100倍。,180L/day,1L/day,CIN的发生机制,肾缺血,机制一,造影剂注射,血浆渗透压增高,血管扩张,肾素血管紧张素系统兴奋,肾血管收缩,渗透性利尿,血容量下降,CIN的发生机制,肾缺血,机制二,造影剂注射,血浆渗透压增高,血管扩张,内皮素、前列环素、NO、腺苷等血管活性因子变化,肾血管收缩、肾血流重新分配,CIN的发生机制,肾缺血,高渗造影剂的致血管收缩作用比低渗造影剂强。研究发现血浆内皮血管收缩素水平与肾内血管收缩程度一致，在造影剂注射后5分钟增加，30分钟回复至基线水平,CIN的发生机制,肾小管损伤肾小管毒性,造影剂注射,肾小管上皮细胞空泡变性、线粒体结构损伤、溶酶体释放增加,直接作用,肾小管损伤,超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性降低,脂质过氧化物增加,使尿酸、草酸盐、 TH蛋白等排泄增加，加上脱水因素,肾小管阻塞,？,CIN的发生机制,肾小管损伤肾小管毒性 ：,慢性肾衰竭和糖尿病患者中氧化应急反响增加，是导致内皮功能损伤的重要因素。,CIN的发生机制,造影剂肾滞留,多个调查报告了造影剂肾滞留与CIN的关系，CT显示造影剂肾滞留比Cr对CIN开展有更好的预测价值。在具有肾损伤和或年龄73岁的患者中，造影剂肾皮质滞留比率和CIN发生率都更高,比照剂肾病的机制,血管收缩,渗透压诱发的 肾内压力改变,对平滑肌的直接作用, 尿钠排泄 肾小管肾小球反响 (TG-反响),腺苷、内皮素、氧自由基和Ca2+,红细胞聚集,肾小管细胞直接损伤,化学毒性,肾髓质细胞坏死,肾前低血压，如脱水以后,Katzberg RW, Radiology, 1997; 204:297-312,比照剂进入肾脏,肾小球滤过，对肾小管上皮,的直接毒性作用,比照剂分子在尿中浓缩，,用药后4小时到达200-500mg/ml,比照剂不经肾小管吸收和分泌,尿的高渗状态增加肾小管内的静水压,肾小球滤过率,降低,刺激肾小球/肾小管,反响机制,肾脏小动脉收缩,肾脏总血流量减少,渗透压效应,血流动力学效应,残留的血流从髓质部,分流到皮质部,肾小管上皮的代谢需求增加,肾小管的缺血损伤,肾小管功能损害,肾脏工作效率降低,比照剂诱发的肾病,酶从尿中排泄,血清肌酐去除率降低,化学毒性,比照剂肾病的发生机制,几乎所有的注射比照剂的患者都会出现一过性的GFR降低，但是否出现具有临床意义的急性肾功能损害取决于是否存在其他的危险因素。,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,比照剂肾病临床表现,轻者仅有短暂性肾功能损害，无临床表现,中度肾功能损害可有或无明显临床表现，约10天多能好转和完全恢复正常,重度肾功能损害，多表现为少尿型AFR,需要透析治疗。表现为非少尿型AFR病症轻，易漏诊,原有肾脏病或损伤严重，肾功能衰竭不可逆,尿 量,尿量的变化是急性肾功能衰竭AFR的重要临床特征之一，是重要的诊断依据之一,典型AFR经历正常尿量 少尿 多尿,少尿的定义：400ml/d,少尿期： 一般1-2周， 少数持续更长时间,近年来，非少尿型急性肾小管坏死发生比例 增多，该型临床表现和预后较少尿型要好,氮质血症,在AFR的发生后的病变开展阶段，血清Scr和BUN呈现持续上升，至肾功能开始恢复期逐步回落，血清Scr和BUN特征性的变化是AFR的重要表现和诊断依据,血清Scr和BUN每日上升分别为和10-20mg/dl(单位换算：Scr：1mg/dl=88.4mol/L; BUN:1mg/dl=2.8mmol/L),血清BUN易受饮食、感染、消化道出血等因素影响，故临床意义次于Scr,肾功能的测量,Cockcroft & Gault (C&G)估计肌酐去除率的公式 (mL/min),(140-,年龄,) x,体重,(kg),72 x SCr (mg/dL),x 0.85 (,如果是女性,),4个变量MDRD估计 GFR (mL/min/1.73 m,2,),186.3 x SCr,-1.154,x 年龄,-0.203,x (0.742, 如果是女性) x (1.21, 如果是黑人),C&G和MDRD公式都能合理地得出GFR的准确估计值,MDRD,肾病的饮食调整,Lamb EJ et al.,J Am Geriatr Soc,2003;51:1012-1017.,GFR 70-35 mL/min; SCr 2-4 mg/dL (176,352,mol/L,),GFR 35-17.5 mL/min; SCr 4-8 mg/dL (352,704,mol/L),GFR,(mL/min),GFR 17.5-8.75 mL/min; SCr 8-16 mg/dL,( 704 1408,mol/L),GFR 140-70 mL/min; SCr 1-2 mg/dL (88,176,mol/L,),SCr (mg/dL),180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,GFR和SCr之间的关系,血 钾,AFR少尿期开始后，血清钾一般每天上升,高钾血症可致严重心律失常，是AFR致死的常见原因,高血钾是AFR临床最应密切关注和积极处理的事件,代谢性酸中毒,AFR少尿期时，由于机体每日产生的50-100mmol非挥发酸经肾排泄的功能伤失，引起代谢性酸中毒,每天碳酸氢根约下降1-2mmol/L,其他重要临床表现,高磷血症、低钙血症、稀释性低钠血症,水钠潴留：水肿、高血压等,尿镜检和尿生化的改变：尿蛋白、尿酶2MG升高，尿比重和尿渗透压下降提示肾小管受损,急性尿毒症病症：多器官、多脏器可受累,感染：是常见的危及生命的并发症,营养不良,多尿期的水、电解质平衡紊乱,AFR诊断要点,有致AFR损害因素存在的病史,尿量的改变,血Scr和BUN的进行性上升,血钾和碳酸氢根的变化,比照剂肾病及防治策略,概述,比照剂肾病的概念,比照剂肾病的危害,比照剂肾病发生的危险因素,比照剂肾病的发生机制,比照剂肾病的临床表现,比照剂肾病的防治,预防措施,严格掌握适应症,静脉补液,控制比照剂剂量,改善比照剂的理化性质,药物干预,血液滤过,增加血容量静脉水化,时间：术前612小时开始至术后1224小时,种类：推荐使用0.9NS和5NaHCO3,Mueller等对1620例行造影术的患者临床研究后发现，使用等渗盐水组CIN发病率为0.7，而低渗盐水组的CIN发病率为2.0P0.04Arch Intern Med,2002,162(3):329-336),Merten等对119例患者的研究，结果发现0.9NS组CIN的发生率为13.6，而5NaHCO3组的发生率为1.7P1.1 mg/dL,排除标准: 用多巴胺、FNP、NAC或甘露醇的患者,主要终点: 48小时SCr升高25%,Merten GJ et al.,JAMA.,2004;291:2328-2334.,碳酸氢钠预防比照剂肾病的随机对照试验,用NaHCO,3,补液的患者中CIN发生率降低,Merten GJ et al.,JAMA.,2004;291:2328-2334.,8/59,1/60,P,=0.02,研究的局限性,只有一个研究单位,没有对研究者设盲,样本量小,试验提前停止,所有结果取决于1个事件的差异,需要在更大规模的多中心试验中进行验证,增加血容量静脉水化,机制：,降低比照剂在血液中的浓度,减少肾脏缩血管物资的生成,对抗RAS系统减轻球管反响,增加尿量减轻肾小管的阻塞,碱性液体提高细胞外液的PH值可以抑制氧自由基生成,缺乏：未得到大规模多中心试验的证实,增加血容量静脉水化,0.9%盐水滴注，造影前后，1-1.5ml(kg.h),维持12小时尿量在75-125ml/h,左心功能不全注意补液速度和量,高危患者及11%慢性肾功能不全患者仍可发生比照剂肾病,小结: 给有CIN危险的患者补液,用盐水静脉补液比无限制的口服补液好,生理盐水比半张盐水好,碳酸氢钠静脉注射,补液时间，从注射前12小时到注射后12小时,在高危患者中预防CIN,停用肾毒性药物,造影检查前应当尽可能停用非必需的肾毒性药物 (如，NSAID)和利尿剂，最好提前2-3天就停用,Gleeson TG, Bulugahapitiya S.,AJR Am J Roentgenol,. 2004 Dec;183(6):1673-89,哪些药物是肾毒性药物?,危险，肯定要防止的,非甾体抗炎药(NSAID)(包括COX-1抑制剂和COX-2抑制剂),氨基糖苷类药物,环孢素,FK-506,两性霉素B,危险性不明的药物,ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂,长期用利尿剂,Alamartine E et al.,Eur J Intern Med.,2003;14:426-431; Evenepoel P.,Best Pract Res Clin Anaesthesiol.,2004;18:37-52; Heyman SN et al.,Invest Radiol.,1999;34:685-691; Morcos SK et al.,Eur Radiol.,1999;9:1602-1613.,预防CIN的药物干预,N-乙酰半胱氨酸NAC,NAC是一种具有血管扩张性能的含巯基的抗氧化剂，目前大多数试验显示其对肾功能不全或高危患者有减少CIN发生率的作用，以及血液透析患者减少心血管复合终点，但也有一些报告呈阴性结果或得不出结论5:8,血管扩张剂,钙离子通道阻滞剂,1.动物试验提示能改善比照剂的肾血流降低,2.Neumayer HH等Nephrol Dial Transplant 1989,4:1030-6和Russo D等 Nephron 1990,55:254-7 的研究发现造影术前给予硝苯地平有益。但试验规模小、入选病例少、未包括高风险病人，故结果意义有限,3.以后的研究显示事先给予钙离子通道阻滞剂无益或反而有害,目前观点：钙离子通道阻滞剂不作为常规预防用药,心房利钠肽ANP、前列腺素E1、ACEI、L-精氨酸、多巴胺及茶碱等是否有益有争议，晚近的试验研究都未能显示肾保护作用，有的甚至产生有害的作用,非诺多泮：选择性DA-1受体冲动剂，且不兴奋1、1受体，故而能增加肾血流量，并能阻止血液由髓质向皮质分流而导致髓质缺血缺氧。,Kini等研究Rev Cardiovasc Med,2001,2 Suppl 1,S19-25: 227例慢性肾功能不全行血管造影术患者，分成非诺多泮组110例，对照组117例，结果CIN的发生率在试验组为4.5，对照组为18.8P0.0009,Tumin等多中心随机临床研究 Am Heart J,2002,143(5):894-903): 说明非诺多泮能起到预防作用，且发现注射造影剂后试验组肾血流下降为15.8，而对照组为33.2,Stone G等报告的比照剂研究2003，显示非诺多泮对于预防CIN无效,利尿剂和甘露醇,早期对CIN的预防主要是通过静脉补液和使用利尿剂和甘露醇以加快比照剂的去除。,Katzberg RW等研究1977、 Weisberg LS等1994研究、Solomon R等研究 1994 显示利尿剂和甘露醇不仅不能起到预防CIN的作用，反而可以加重CIN和增加CIN患者的住院率。,有 害 药 物,血液滤过,最近一项研究显示慢性肾功能衰竭患者造影后行血液滤过可有效预防肾功能的恶化,血滤和扩容从术前4-8小时至术后18-24小时,由于血液滤过费用昂贵且有潜在的副作用，因此不适合作为常规预防措施,需要更权威的试验,除非存在容量负荷过重，否那么不推荐使用,比照剂的选择,多项研究显示：,在肾功能正常或无危险因素的患者，低渗性比照剂LOCM和高渗性比照剂HOCM发生CIN情况相仿，非离子等渗比照剂IOCM的CIN发生率较LOCM无差异或更低,在原有肾功能不全或有危险因素的患者，降低CIN发生率：IOCMLOCMHOCM,比照剂的选择,离子型单体：泛影蒲胺，显影葡胺,离子型双聚体：碘克沙酸低渗显影葡胺,非离子型单体：碘海醇，碘帕醇，碘比醇碘必乐三代显,非离子型双聚体：碘曲仑，碘克沙醇伊索显威视派克,比照剂的选择,离子型渗透压比较高，目前较少用于心脑血管造影，改由低渗性造影剂代替,理论上非离子型低渗及等渗造影剂可提供更高质量的影像和更小的肾毒性,减少比照剂用量可降低比照剂肾病的发生率,用量小于2ml/kg相对平安,比照剂用量与比照剂肾病之间没有线性关系,等渗造影剂的肾毒性较小,等渗造影剂产生渗透性利尿的程度较低，所以利钠效果也小，对髓质缺氧、容量缺乏、血管活性介质活化的效应小,同时伴糖尿病和肾损害的患者这些机制的调节紊乱可能使他们易发生造影剂肾病,对这些影响小的造影剂能降低危险人群的肾毒性的发生,预防造影剂肾病处理模式的转变,低危,谨慎,用药,低渗造影剂,注意,监测,低危,谨慎,用药,低渗造影剂,高危,监测,平安性,等渗造影剂,患者,危险评价,患者,危险评价,*Choyke,et al.,(1998),高危,最大推荐造影剂用量 (MRCD) Cigarroa等,MRCD=5 mL body weight (kg)/Scr (mg/dL),减少比照剂剂量：诊断检查中(30cc) PCI (100ml会导致较高的CIN发生率；而在极高危患者中，少量的碘比照剂约30ml就能导致CIN和急性肾功能不全，提示CIN发生没有阈值效应。,8、动脉内给予碘比照剂似乎要比静脉内给予更高的CIN危险。,9、手术前3-12小时开始持续至手术后6-24小时，以1.0mL/kg/h-1.5mL/kg/h的速度静脉内给予等张的盐水进行充分扩容能够降低CIN的发生率.实际应用中水化量需要根据患者心功能、水负荷情况适当调整。门诊患者可采用口服水化方法。,10、目前没有足够证据证明任何辅助药物可有效降低CIN的危险。预防性血液透析作为降低CIN危险的治疗尚缺乏足够的证据。,中国医师协会心血管内科医师分会 循证医学专业委员会 比照剂肾病专家共识工作小组,比照剂肾病的中国专家共识,应用碘比照剂患者风险管理六大要点：,1、比照剂肾病CIN是使用碘比照剂的一个严重的并发症，导致相当的患者发生医院获得性肾衰竭。,2、CIN使患者死亡率增高，住院时间延长。,3、应用比照剂前，建议评价患者根底肾功能，建议选用MDRD公式。,4、发生CIN的高危因素有：,比照剂肾病的中国专家共识,4、发生CIN的高危因素有：,eGFR100ml应用比照剂,5、大量的临床试验证据说明，与静脉内应用比照剂相比较，动脉内应用比照剂发生CIN的风险更高。,6、具有CIN高危风险的患者，建议选择应用等渗典比乐、威视派克等比照剂。,