难治性自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗(林凤茹)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,难治性自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗,河北医科大学第二医院血液科,林凤茹,自身免疫性溶血性贫血（,AIHA,）系指各种原因刺激抗红细胞抗体的产生，导致自身红细胞破坏，寿命缩短的一种较常见但难根治的获得性溶血性贫血。,AIAH,原发性,继发性,抗体,温抗体（重点介绍）,混合型（温、冷抗体）,冷抗体,诊断：,直接抗人球蛋白试验（,Coombs,试验，,DAT,）、冷凝集素（,CA,）和冷热溶血素（,D-L,抗体）检测,。,临床实践中约有,20%,左右的,AIHA,难治或复发，如何对难治性,AIHA,进行诊断和治疗,AIHA,的诊断,贫血（正细胞或大细胞性）,溶血性贫血,（,四高,：,高网织红,%,、高间接胆红素、,高乳酸脱氢酶、高游离血红蛋白,二低,：,低血红蛋白、低结合珠蛋白,一增,：,骨髓增生尤以红系）,外周血,DAT,及分型,CA,试验,DAT,-,CA,-,CA,+,Coombs,-,AIHA,（,ES,，全血细胞减少症）,C3-DAT,+,CA,+,CA,-,IgG,+,C3-DAT,+,CA,-,CA,+,DAT,+,CA,-,或,+,IgG,-,DAT,+,CA,-,冷凝集素综合症（,CAS,）,D-L,抗体,+,阵发性冷性血红蛋白尿（,PCH,）,温抗体型,AIHA,混合型,AIHA,伴血细胞,减少,Evans,综合症,伴中性粒细胞,减少,广义,ES,或免疫性全血细胞减少症,外周血,DAT,及分型,CA,试验,AIHA,的诊断,DAT,及分型是诊断,AIHA,金指标。,CA,的,检测亦不容忽视，由于阵发性冷性血红蛋,白尿症（,PCH,）虽为冷抗体型,AIHA,（,CAIHA,）,少见，一般不检查冷热溶血素（,D-L,抗体），,如,D-L,抗体阳性，,C3-DAT,+,CA,-,应诊断,PCH,。,AIHA,的诊断,对外周血,DAT,阴性而又疑为,AIHA,，可作骨,髓单个核细胞,DAT,。,龚增鸿发现：,15,例,Coombs,阳性,AIHA,，,BM,单个核细胞,Coombs,阳性,13,例；临床疑为,AIHA,而外周血,Coombs,阴性,10,例，,BM,单个核细胞,Coombs,阳性,8,例。,AIHA,的诊断,龚增鸿观点：,外周血和,BM,单个核细胞,Coombs,可互补。,如,BM,单个核细胞,Coombs,阴性或无条件作,BM,单个核,细胞,DAT,，对激素治疗有良效均可诊为,Coombs,-,AIHA,。,AIHA,的诊断,观点：,Lechner,等诊断,CAS,，,CA,效价应,1512,。我们认为过,于严格，一般,CA,作用最佳温度为,0-4,，随温度升高,活性减低，,20,失去活性。有的,CA30,仍有活性凝,集红细胞而溶血，也有的,CA,效价不高而活性强，作用,温度幅度大，即所谓低效价高温幅的,CAS,，,为此，诊断,CAS,，,CA,滴度,140,即可。,CAS,常有,Hb,尿发作，酸溶血（,Ham,试验）阳性，应与,PNH,鉴别，作,CD55/CD59,。,CAS,表达正常,。,难治性,AIHA,的诊断,皮质激素治疗,3,4,周，,Hb,不能上升至,100g/L,。,皮质激素治疗有效，但随减量，,Hb,也随之下降。,需泼尼松,15mg/d,（或相当剂量的其他皮质激素）才能维持稳定,Hb,（,90,100g/L,）。,皮质激素治疗无效，二线治疗（切脾、达那唑、,IVIG,、环孢素,A,、利妥昔单抗、免疫抑制剂等）也无效。,复发再治疗无效。,冷抗体型或混合型或伴其他血细胞减少的,AIHA,（,ES,或全血细胞减少症）较纯,AIHA,难治。,AIHA,不是原发性而是继发性或伴其他溶血性贫血，或,AIHA,诊断有误。,难治性,AIHA,的治疗,1.,继发性,AIHA,重点应在于原发病治疗。,2.,一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。,3.,切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物。,4.,提高,CD4,+,CD25,+,调节性,T,细胞（,Treg,）数量和,功能。,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗。,6.,来氟米特（,LFM,）。,7.,其他。,难治性,AIHA,的治疗,1.,继发性,AIHA,重点应在原发病治疗，,如药,物相关性应停药，肿瘤相关性可手术或化,疗,。,难治性,AIHA,的治疗,2.,一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。,Lechner,等建议,二线治疗切脾为首选,。,病例：,一组,28,例,AIHA,切脾后,50%CR/PR,，,2,例,CR5,年，,6,例,PR,持续,7,年。,邢莉民等报道,7,例,难治性,AIHA/ES,经皮质激素、达那唑、,CsA,、,CTX,、,IVIG,等治疗无效行剖腹直视手术切脾，,结果,CR,和,PR,各,1,例，,2,例无效，,3,例复发。,如患,者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用,利妥昔单抗,。,难治性,AIHA,的治疗,3.,切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物，如,利妥昔单抗,。,难治性,AIHA,的治疗,4.,提高,CD4,+,CD25,+,调节性,T,细胞（,Treg,）数量,和功能,已知,Treg,占总,CD4,+,T,细胞数,10%,15%,，其,数量减少和功能异常可致自身免疫性疾病的,发生。,难治性,AIHA,的治疗,我院对,20,例,AIHA,患者用皮质激素治疗后,CD4,+,T,细胞、,CD4,+,CD25,+,T,细胞、,CD4,+,CD25,+,/CD4,+,T,细胞数量进行研究，发现治疗后均明显升高，,Hb,显著上升，网织红细胞降低。支持,Treg,在,AIHA,发病中的作用。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,B,淋巴细胞在引起自身免疫性疾病中起主要,关键作用。产生抗体引起多种自身免疫性疾病：,如抗,GPb,/a,抗体引起,ITP,，抗红细胞抗体引,起,AIHA,，抗,dsDNA,抗体引起,SLE,，抗,ADAMTS13,抗,体引起,TTP,，类风湿因子（,RF,）引起类风湿性关,节炎，抗,F,抗体引起获得性血友病,。,靶向,B,淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,临床上广泛应用抗,CD20,利妥昔单抗,(,美罗华，,R),治疗各种难治性自身免疫性疾病。标准用法为,375mg/m,2,，每周,1,次，,4,次。对,W-AIHA 85%,左右有,效，,CAS 52%,有效。也可用,100mg/,周，,4,次，取得,同样疗效。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,一组,11,例以标准,R,治疗（,4,例还加其他药物）,8,例,CR,，,3,例,PR,，随访,604d,仍处于,CR/PR,，提示,疗效持久。,用药后常在,1,周内血循,B,细胞明显下,降，可持续,6-12,个月；,R,对,B,前体细胞影响大，,作用可维持数月，待,R,被清除后，干细胞产生新,的,B,前体细胞分化成熟才能补充和恢复血循,B,淋,巴细胞。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,副反应,主要发生在第,1,次输注，表现有,血清病样反应,（发热、皮疹、关节痛），常能耐受。较严重的为,激活,病毒,，,80%,成人有,JC,病毒隐性感染，激活后可引发进行,性白质脑病。乙型肝炎病毒（,HBV,）感染也应重视，即,使,HBsAg,-,/HBcAb,+,者,25%,可再激活。,HBV,感染为我国多发,病之一，建议用,R,前，查乙肝五项据情作,HBV-DNA,，如有,HBV,激活复制应先抗病毒治疗。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,引起对,R,耐药的可能机制：,低表达,CD20,。,有,C3,激活片段沉积或效应细胞,FCrR,多态性,使,R,的抗体依赖性细胞毒（,ADCC,）受阻。,细胞表面高表达补体调节蛋白,CD55/CD59,，,使,R,的补体依赖性细胞毒（,CDC,）作用减低。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,对,R,耐药者可采取下列措施：,多次小剂量,R,或增加,R,剂量。,用抗,CD52,阿仑单抗。,用新一代抗,CD20,单抗。,难治性,AIHA,的治疗,5.,靶向,B,淋巴细胞治疗,B,淋巴细胞除产生抗体外，还可呈送抗原生,成促炎症因子，引起克隆性细胞毒,T,淋巴细胞扩,增等加重病情。故用,R,消减,B,淋巴细胞可一举多,得。,对用,R,无效未切脾者可切脾。用,R,后缓解复发,者仍可用,R,。,难治性,AIHA,的治疗,6.,来氟米特（,LFM,）,为合成异唑衍生物类抗,炎及免疫抑制剂，口服后在肠壁和肝内代谢,为活性产物，抑制,T/B,细胞增殖和,B,细胞产生,抗体。,难治性,AIHA,的治疗,7.,其他,血浆置换,可快速清除自身抗体，缓,解病情应与其他治疗合用。一切治疗均无效,者可考虑行,干细胞移植,或,大剂量,CTX,或,联合化疗,。,冷抗体型,AIHA,如为,CAS,应保暖防寒，可用瘤可然或,R,，,无效可考虑硼替佐米或抗,C5,单抗,eculizumab,。,如为,PCH,以支持治疗和,R,为主。,难治,WAIHA,治疗流程,皮质激素难治性,WAIHA,切脾,R,难治或复发,难治或复发,小剂量激素、,R,切脾,复发再以,R,治疗,难治,难治,复发,再治以,R,疗效不佳,疗效不佳,免疫抑制治疗,或其他,参考文献,1,姚尔固,.,特殊血液病诊断与治疗,.,北京，科学技术文献出版社，,2002,：,17-42,2,林凤茹，郭晓楠，任金海，等,.,血液科临床备忘录,.2,版，北京，人民军医出版社，,2010,：,66-70,3,Lechuer,K and,Jger,U.How I treat autoimmune hemolytic anemia in adult.Blood,2010,116(11):1831-1836,4,龚增鸿，周健，王小勇,.,骨髓单个核细胞,Coombs,检查在外周血,Coombs,阴性的,AIHA,中的意义,.,实用临床医药杂志，,2010,，,14,（,7,）：,86,89,5,邢莉民，付蓉，王化泉，等,.,切脾治疗难治和复发自身免疫性溶血性贫血和,Evans,综合症的临床疗效,.,中华内科杂志，,2010,，,49,（,6,）：,517-518,6,王欣，林凤茹,.CD4+CD25+T,调节细胞与免疫性血液系统疾病,.,河北医药杂志，,2010,，,32,（,18,）：,2576-2577,7,Mqadmi,A,Zheng,X and,Yazdanbakhah,K.CD4+CD25+regulatory T cells control induction of autoimmune hemolytic anemia.Blood,2005,105(9):3746-3748,8,黄继贤，钱春艳，肖捷，等,.,自身免疫性溶血性贫血患者,CD4+CD25+,调节性,T,细胞的研究,.,中国现代医生杂志，,2010,，,48,（,24,）：,26,48,9,林凤茹,.,雷帕霉素在血液病中的应用,.,国际输血及血液学杂志，,2006,，,29,（,3,）：,266-269,10 Stasi R.,Rituximab,in autoimmune hemolytic diseases:not just a matter of B cell.,Semin,Heamatol,2010,47(2):170-179,11,Gea-Bamacloche,JC.,Rituximab,-associated infecti