第十八章-治疗药物浓度监测-课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,全国高等学校医学规划教材,临床检验生物化学,第十八章治疗药物浓度监测,第十八章治疗药物浓度监测,1,KEY POINTS,Therapeutic drug monitoring is by measuring the level of some drugs as a way to determine the most effective dose or to avoid toxicity.Most drugs do not need to be monitored this way because doctor can use another test(like blood pressure,temperature,or glucose)to tell if the dose is right.,The drugs that are monitored have some special features:most of them work best over a small range below this range,the drug is not effective and the patient begins having symptoms again;above this range,the drug has bad or toxic side effects,.,KEY POINTSTherapeutic drug mo,2,Major Objectives,掌握,治疗药物监测的定义；药物在体内代谢的过程；血药浓度的影响因素；,TDM,的临床应用；治疗药物监测的临床应用。,熟悉,房室模型及消除动力学模型；,TDM,的药效学与药动学。,重点,TDM,的定义、性质；药物在体内的基本过程及对血药浓度的影响。,TDM,常用标本种类，取样时间确定原则及常用预处理方法。,难点,房室模型及消除动力学模型，表观分布容积的概念及意义。,TDM,的临床应用及根据,TDM,结果调整剂量的方法.,Major Objectives掌握治疗药物监测的定义；药,3,Brief Contents,第一节 概论,第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用,第三节 治疗药物浓度监测的依据与临床应用,第四节 治疗药物监测标本及预处理,第五节 药物浓度测定常用技术评价,第六节 进行浓度监测的主要药物,Brief Contents第一节 概论,4,治疗药物监测（,therapeuticdrugmonitoring，TDM）,是自本世纪60年代起，在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合现代分析检测技术，形成和发展的一门应用性边缘学科。,治疗药物监测（therapeuticdrugmonitori,5,第一节 概论,一、药物的体内过程,二、血药浓度与药物效应,第一节 概论 一、药物的体内过程,6,一、药物的体内过程,l.,生物膜对药物的转运,(1)主动转运,(2)被动转运,2.吸收,3.分布,4.生物转化,5.排泄,二、血药浓度与药物效应,一、药物的体内过程,7,生物膜对药物的转运,:药物的体内过程包括吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中涉及细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药物的转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其间有直径约0.6,nm,的小孔。生物膜对药物的转运方式根据是否耗能，分主动转运和被动转运两类。,生物膜对药物的转运:药物的体内过程包括吸收（血管内,8,主动转运,指生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体蛋白，消耗能量转运某些药物。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构的药物。,主动转运指生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体蛋白，消耗能量,9,被动转运,包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动转运包括扩散、滤过和易化扩散三种。由于不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。,被动转运包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动,10,吸收,是指药物从给药部位进入体循环的过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。,吸收 是指药物从给药部位进入体循环的过程。血管内给药不存在吸,11,分布（,distribution）,是药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。药物在体内的分布可达到动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）的。只有分布到靶器官、组织或细胞的药物，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布的药物，其靶位浓度与血药浓度往往是成比例的。,分布（distribution）是药物随血液循环输送至,12,生物转化（,biotransformation,）,是机体对药物进行的化学转化、代谢,。,不能简单地将生物转化视为药理活性的灭活。事实上，有些药物必须经生物转化才生成具药理活性的代谢物。生物转化总的结果是使药物极性升高，有利排泄。药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）的催化下进行。,生物转化（biotransformation）是机体对,13,排泄（,excretion）,是药物及其代谢物排出体外的过程。,消除（,elimination）,药物的生物转化和排泄的统称,。,药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出。,排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。,14,血药浓度与药物效应,无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是通过药物和靶位上的受体等大分子物质间的相互作用而产生的。这种相互作用符合质量作用定律，因此，药物效应是否出现及其强弱，取决于靶位的药物浓度。血液中的药物在药物体内过程中起着中心枢纽作用，除直接在靶位局部用药外，到达上述脏器的药物均是从血液分布而至。绝大多数药物，特别是以被动转运方式分布的药物，其血药浓度与靶位药物浓度的比值则是恒定的。换言之，即药物效应与血药浓度间存在着相关性。,血药浓度与药物效应无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上,15,第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用,一、药物代谢动力学模型,二、单室模型一级消除动力学,三、多剂重复用药的消除动力学,四、非线性动力学消除,第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用 一、药物代,16,一、药物代谢动力学模型,药物在体内的过程一般包括吸收、分布、生物转化和排泄。为了定量地研究药物通过上述过程的变化，首先要建立起研究模型。人们用数学方法模拟药物在体内吸收、分布和消除的速度过程而建立起来的数学模型称为药物动力学模型。,常用的有隔室模型、非线性药物动力学模型、生理药物动力学模型、药理药物动力学模型和统计矩模型等。最常用的是隔室模型和,消除动力学模型。,一、药物代谢动力学模型,17,二、单室模型一级消除动力学,（,一）,单剂静脉注射,（二）恒速静脉滴注,（三）血管外单剂用药,（四）多次用药,。,二、单室模型一级消除动力学,18,三、多剂重复用药的消除动力学,（一）多剂量函数及多剂用药的药,-,时关系表达式,（二）负荷剂量（,D,）,三、多剂重复用药的消除动力学,19,四、非线性动力学消除,产生非线性动力学消除的主要原因，是体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，故可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率。,四、非线性动力学消除,20,第三节,治疗药物浓度监测的依据与临床应用,一、治疗药物浓度监测依据,二、治疗药物浓度监测的临床应用,第三节 治疗药物浓度监测的依据与临床应用一、治疗药物浓度监测,21,一、治疗药物浓度监测依据,出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行,TDM。,一般认为，对存在下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，并且存在下列药剂学或药动力学原因的，应考虑进行,TDM。,一、治疗药物浓度监测依据,22,（一）药效学原因,安全范围狭窄，治疗指数低一些药物的治疗浓度范围和最小中毒浓度十分接近.,以控制疾病发作或复发为目的的用药,不同治疗目的需不同血药浓度,药物过量 少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊,（一）药效学原因,23,（二）药动学原因,治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换,首过消除强及生物利用度差异大的药物,存在影响药物体内过程的病理情况,需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药,5.当药物治疗无效或未达预期疗效时，通过,TDM,可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。,（二）药动学原因,24,二、治疗药物浓度监测的临床应用,有效监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳的治疗剂量，以提高疗效和减少不良反应。研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外中毒反应的原因。协助诊断和处理药物中毒。包括明确诊断，筛选出中毒药物；判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进药物过量时的临床药理学研究。确定患者是否按照医嘱服药，提高用药依从性。,二、治疗药物浓度监测的临床应用,25,第四节 治疗药物监测标本及预处理,治疗药物监测标本,：,血清、血浆,唾液,尿液、,CSF,第四节 治疗药物监测标本及预处理治疗药物监测标本：,26,血清、血浆,-,在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。血液是,TDM,工作中最常使用的标本。许多药物的对比研究证实血浆和血清中的浓度相等。为避免抗凝剂与药物间可能发生的化学反应及对测定过程的干扰，,TDM,工作中通常以血清为检测标本。,血清、血浆-,27,唾液,-,1.,唾液可无损伤地采集，为病人乐意接受。,2.,以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。,(1),由于血浆中未与蛋白质结合的游离药物，尤其是,高脂溶性的游离药物，以被动扩散的方式进入唾液。,(2),唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免疫,球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药 物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药物浓度 关系密切。,唾液-,28,3.,唾液,pH,的波动将导致与稳定的血浆,pH,间的差值变动，从 而改变药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比。,4.,唾液分泌量及成分受机体功能状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢的药物将难以和血药达分布平衡。,3.唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从,29,尿液、,CSF-,1,.随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定。,2.,尿液,pH,改变对其中的药物解离度的影响所致被动 扩散重吸收的变化。,3.,尿液,pH,随饮食成份、水电解质和酸碱平衡状态的 改变而变化，可有较唾液,pH,更大的波动。,4.,对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义。,尿液、CSF-,30,取样时间,1.,监测、调整用药方案时：稳态浓度后取样,2.,急性药物中毒时：立即取样,3.,治疗效果观察时：根据临床需要,取样时间,31,样品预处理,1.,去蛋白：,沉淀离心法,色谱法,超滤法,超速离心法,2.,提取,液,-,液提取,液固提取,3.,化学衍生物化学反应,光谱法,发光基团,色谱法,显色基团,样品预处理,32,去蛋白,-,TDM,常用的血清（浆）、唾液或尿液等都或多或少地含