先天性代谢病教案

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,先天性代谢病教案,先天性代谢病教案,第1页,2,先天性代谢病教案,第2页,3,内容提醒,先天代谢病类型,几个疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病遗传方式。,氨基酸代谢病：,白化病,PKU,糖代谢病：,半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：,自毁容貌综合征,受体蛋白病：,家族性高胆固醇血症,先天性代谢病教案,第3页,4,19,，,Garrod,A,在皇家伦敦医学院发表了题为,“,先天性代谢缺点,”,著名汇报，他公布了四种人类罕见疾病：,尿黑酸尿症,戊糖尿症,胱氨酸尿症,白化病,Garrod,对,尿黑酸尿症,开拓性研究开辟了生化遗传学这一领域,一、,“,先天代谢缺点,”,概念提出,先天性代谢病教案,第4页,5,尿黑酸尿症,临床特征,：黑尿、大关节、脊柱椎间盘,退行性关节炎,褐黄病。,上腭出现兰色或黑色色素斑，,眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀,（,内源性尿黑酸本身氧化形成产物沉淀所致,）,先天性代谢病教案,第5页,6,临床症状,新生儿和儿童期：,尿黑酸尿是唯一特点；,成人期：,除了尿黑酸尿以外，因为尿黑酸增多，并在结缔组织中从容，而造成褐黄病（,ochronosis），,假如累及关节话则进展为褐黄病性关节炎（,ochronotic arthritis）。,先天性代谢病教案,第6页,7,推测病因,代谢 转化,正常人：,苯丙,Aa、,色,Aa,尿黑酸 另一代谢产物,不蓄积,尿黑酸患者,：,苯丙,Aa、,色,Aa,尿黑酸,/另一代谢产物,大量贮积，尿中排出,先天性代谢病教案,第7页,8,试验分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出,高蛋白饮食（含苯丙,Aa、,色,Aa）,内源性尿黑酸,受试者,正常人 服食尿黑酸不排出,高蛋白饮食（含苯,Aa、,色,Aa）,无尿黑酸检出,先天性代谢病教案,第8页,9,证实病因,尿黑酸氧化酶 缺乏,假设50年后被证实：患者肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸深入代谢。,苯丙,Aa,苯丙,Aa,羟化酶,酪,Aa,酪,Aa,氨基转移酶,p-,羟基苯丙酮酸,p-,羟基苯丙酮酸氧化酶,尿黑酸,尿黑酸氧化酶,延胡索酸+乙酰乙酸,先天性代谢病教案,第9页,10,先天性代谢病教案,第10页,11,先天性代谢病教案,第11页,12,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症展现,家族分布,：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一个罕见隐性性状表现提供了条件,是第一个被确认,常染色体隐性遗传病。,正常等位基因是未受累个体特异酶产物所必需，这是关于基因经过编码酶施加其影响最初线索。所以,Garrod,工作预言了,“,一个基因一个酶,”,假说,。,基因定位：,3q21,23 AR,先天性代谢病教案,第12页,13,二、先天代谢缺点产生机制,1、,酶活性异常遗传基础,1）,结构基因突变,酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。,2）,调整基因突变,酶合成速率下降，催化活性降低，,3）,翻译后修饰加工障碍,酶催化中心不完善，活性下降。,先天性代谢病教案,第13页,14,代谢异常机理,Gene,AB BC,C/D,transcribtion,mRNA,translatin,Enzyme,S(,底物）,A B C,D,E F,代谢旁路开放,先天性代谢病教案,第14页,15,二、先天代谢缺点代表疾病,氨基酸代谢病,：,PKU,白化病 尿黑酸尿症,糖代谢病,：,半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：,自毁容貌综合征,受体蛋白病,：,家族性高胆固醇血症,先天性代谢病教案,第15页,16,苯丙酮尿症,发病步骤：,酶缺乏造成旁路代谢产物增多,遗传方式：,AR,缺乏酶：,苯丙氨酸羟化酶,遗传基因定位：,PAH,基因,12,q24.1,全长,90Kb,，,13,个外显子，,12,个内含子。,当前已发觉近,200,种错义突变,（一）经典苯丙酮尿症,先天性代谢病教案,第16页,临,床症状,：,本病经经典以,智能发育不全,为主要特征。,旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸,从汗液尿液排出，,毛发、皮肤和尿有特殊气味,“,鼠尿味,”,黑色素生成降低，,患者毛发和皮肤颜色浅,血液中高苯丙氨酸抑制,5-,羟色胺脱羟酶活性，造成,5-,羟色胺合成降低影响大脑发育，,患儿智力低下。,治疗,：低苯丙氨酸饮食,早期治疗以防止神经系统损伤，,降低智力损害,生化伎俩可作新生儿筛查,先天性代谢病教案,第17页,18,先天性代谢病教案,第18页,19,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,先天性代谢病教案,第19页,20,先天性代谢病教案,第20页,21,（二）恶性（非经典）苯丙酮尿症,先天性代谢病教案,第21页,22,苯丙氨酸经羟化反应生成酪氨酸时，,苯丙氨酸羟化酶,需要辅助因子,四氢生物蝶呤,，在苯丙氨酸羟化反应中转变成醌式二氢生物蝶呤。,醌式二氢生物蝶呤在,二氢生物蝶呤还原酶,作用下还原为四氢生物蝶呤。,恶性（非经典）苯丙酮尿症因为患者缺乏,二氢生物蝶呤还原酶，,不能将醌式二氢生物蝶呤还原为四氢生物蝶呤，即使存在,苯丙氨酸羟化酶，,但缺乏辅助因子,四氢生物蝶呤，,苯丙氨酸无法经过羟化反应生成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引发恶性（非经典）苯丙酮尿症。,四氢生物蝶呤,是酪氨酸生成多巴，再生成黑色素、肾上腺素，色氨酸生成,5-,羟基色胺必需辅助因子,所以，,二氢生物蝶呤还原酶,和,二氢叶酸还原酶缺乏，,除了使血液中苯丙氨酸升高，同时使多巴、多巴胺、,5-,羟基色胺等降低，从而引发一系列神经系统症状。,二氢生物蝶呤还原酶,基因定位：,4p15.31,先天性代谢病教案,第22页,23,白化病,Albinism,发病步骤：,酶缺乏造成代谢终产物缺乏,遗传方式：,AR,（绝大多数病例）、,XR,、,AD,缺乏酶：酪氨酸酶，造成终产物黑色素缺乏,遗传方式：存在遗传异质性，多数为,AR,，其次,XR,少数为,AD,遗传基因定位：,眼皮肤白化病：,I,型：,11q14-q21,II,型：,15q11.2-q12,眼白化病：,Xq26.1-q27.1,先天性代谢病教案,第23页,24,该病类型：,1.,眼皮肤白化病：,眼皮肤白化病,I,型，酪氨酸酶缺,乏，无活性；,眼皮肤白化病,II,型，酪氨酸酶有活,性，酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病。,2.,眼白化病 眼睛缺乏色素,先天性代谢病教案,第24页,25,临,床症状,：,皮肤,呈白色，头发呈银白或淡黄色,虹膜及瞳孔,呈淡红色，视网膜无色素,视物含糊，眼球震颤，羞明,易患皮肤癌,先天性代谢病教案,第25页,26,白化病,Albinism,先天性代谢病教案,第26页,That,s all for the course,，,thank you for your cooperation,!,先天性代谢病教案,第27页,精品课件资料分享,SL,出品,先天性代谢病教案,第28页,精品课件资料分享,SL,出品,先天性代谢病教案,第29页,