神经内分泌癌与类癌课件

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,神经内分泌癌与类癌,神经内分泌癌与类癌,1,神经内分泌肿瘤概述,是一类,起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤。,神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的,神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。,神经内分泌肿瘤概述 是一类起源于不同神经内分泌器官或细胞的一,2,神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在,神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段,。,神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在 神经内分泌,3,1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。,2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。,1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于,4,2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分为3类：G1，G2，NEC。,2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET)G1(,类癌,)，2、神经内分泌肿瘤(NET)G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。,2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendoc,5,类 癌,生长缓慢,低度恶性,可发生于全身，消化道占85%左右,发病率低：1-4/10万（Hiripi等统计）,预后较好,一类,起源于神经内分泌细胞的肿瘤,，其临床、组织化学和生化特征可因发生部位不同而异，是一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤。,类 癌 生长缓慢 一类起源于神经内分,6,类癌的分布,消化道最常见，肺部约占10%,国外:阑尾最多,国内:直肠最多,可发生于任何年龄,以40-60岁多见,类癌的分布消化道最常见，肺部约占10%,7,发病机理,类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主,要的是,5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素,等。,缓激肽,组胺,1,2,3,5-HT,使血管扩张,支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加,小动脉,、毛细血管,舒张,血压下降、心率增快,皮肤潮红,皮肤潮红,喘息,胃酸增加而发生消化道溃疡,发病机理 类癌细胞可产生多种有生物活性的物质,8,类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的,单胺氧化酶,，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。,另一方面，,肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。,类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。,9,病理分析,病理分析,10,（一）典型类癌,起源于,中肠系统,的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。此类约占类癌病例的75以上,上。,（二）非典型类癌,前肠系统,类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌。,分类与分型,（一）典型类癌 分类与分型,11,类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Soga等根据排列方式分成5型,：,A型类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则，呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。,B型瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。,C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。,D型瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。,E型为上述四型的各种混合型。,类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Sog,12,NET G1,（类癌）梁状,NET G1,（类癌）条索状或脑回状,NET G1,（类癌）巢状,NET G1（类癌）梁状 NET G1（类癌）,13,NET G1,（类癌）腺样,NET G1,（类癌）菊形团样,NET G1,（类癌）实性片状,NET G1（类癌）腺样 NET G1（类癌）,14,阑尾NET G1(类癌),岛屿型类癌,管状型腺类癌,杯状细胞型腺类癌,15,临床表现,（一）局部症状,类癌瘤,早期,缺乏特殊征象，诊断颇为困难,。临床上往往,被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病,。其,临床症状常与肿瘤的原发部位有关,食管：吞咽困难,胃、,十二指肠,：上腹胀、痛，恶心、呕吐或上消化道出血,小肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔,阑尾：酷似阑尾炎,结肠：大便习惯改变和血便,临床表现（一）局部症状,16,（二）类癌综合症（少见，约4%）,1.胃肠症状：,腹痛、腹泻。,见于6884的病人，多数同时具有皮肤发作性潮红，仅15的病人无潮红症状。,2.呼吸道症状：,支气管痉挛引发哮喘。禁用肾上腺素治疗。,3.心血管症状：,心脏瓣膜疾病。,临床上以三尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心衰竭,，,多为类癌病人的主要死因,。,4.其他：,90以上的病人会发生肝转移，常常有肝肿大的体征。在后期出现关节病，表现为,关节部僵硬,，活动时疼痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松,（二）类癌综合症（少见，约4%）,17,类癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很难从形态雪上判断其恶性程度，大量手术资料显示,：,类癌最大直径,：,在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程,；,1-2cm之间者，30%-50%有转移,；,直径,2cm者80%-100%有转移。,侵润程度,：,侵犯到胃肠道肌层的类癌，90%发生转移。,生长部位,：,阑尾类癌几乎呈良性病程，即使已浸润到浆膜转移率仍少见。,类癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很难从形态雪上判断其,18,鉴别诊断,鉴别诊断,19,副瘤综合征,伴癌综合征,类癌综合征,副瘤综合征伴癌综合征类癌综合征,20,胃泌素瘤：,常表现为,Zollinger-Ellison,综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。,胰性霍乱综合征：,典型症状是,Verner-Morrison,综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。,胰岛素瘤：,其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是,神经性低血糖症,，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。,胰高血糖素瘤：,常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是,坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少,，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。,胃泌素瘤：,21,NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示,NENs,的临,床表现,潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病,(,风疹，,糙皮病，咖啡牛奶斑,),II.,生化检查,尿,5-,羟,吲哚,乙酸（,5H1AA,），,5-,羟色胺（,5HTP,），分离的间甲肾上腺素，血液血,清素，降血钙素，胰抑素，,CgA,，胰岛素，,PP,，催乳激素,GA,，胃泌激素，,胰高血糖素，,IGF2,，,PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，,NTx,骨碱性磷酸酶,III.,基因检测,原癌基因,(RET),，希佩尔,-,林道综合症,(VHL),，,MEN-I,琥珀酸脱氢酶,(B,C,D),IV.,肿瘤定位,小肠摄影，超声内镜,(EUS),，计算机断层扫描,(CT),，磁共振成象，,111,铟,-DTPA0,奥曲肽扫描，正电子成像术,(PET),V.,组织诊断,CgA,，突触素，,Ki67,，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃,泌激素,Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程I.提示NENs的,22,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断,手术标本其他,肿瘤信息,HE,发现具有内分泌特征,必选检测和可选,检测,TNM,分期,ENETS,的,TNM,分期系统,AJCC/UICC,的,TNM,分期系统,NANETS/ENETS,共识：,NEN,的,诊断流程,提示,NENs,的,临床表现,基因检测,预后分层,TNM,分期,分级,肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断TNM分期NAN,23,神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白,A,增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I.,必选项目,诸如胰岛素、胃泌素、,5-,羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访,生长抑素受体（如,SSTR2,）的免疫染色,诊断性,/,治疗性的,肿瘤处理,血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II.,可选项目,ENETS,共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A,24,ENETS,必 检,项目,突触素,嗜铬粒蛋白,A,神经内分泌标志物的免疫染色,一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约,40-80nm,）膜蛋白,在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现,在,NEN,中广泛表达,一种位于基质中的大分泌颗粒（,80 nm,）中的蛋白,与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不,表达,其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量,直肠NENs中常缺乏表达,在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳,性,Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,ENETS必 检 项目神经内分泌标志物的免疫染色,25,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检,项目,Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色,一种在细胞核中表达的具有细胞,周期依赖性的标志物,用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度,遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs,或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计,数区分增殖活性,Oberg K,Akerstrm G,Rindi G,et al.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7.Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.IARC Press:Lyon,201