消化性溃疡出血治疗之PPI篇课件

Click to add title,Klicka hr fr att ndra format p bakgrundstexten,Niv tv,Niv tre,*,中医学院附属第一医院 王敏,消 化 性 溃 疡 出 血 治 疗 之,PPI,篇,中医学院附属第一医院 王敏消 化 性 溃 疡 出 血 治,1,消化道出血的高发病率和高死亡率,治疗不容忽视,年发病率为,50-150/10,万,年病死率为,6,10,而且发生再出血的死亡率仍在升高,成为了消耗医疗保健资源的沉重负担,。,消化道出血的高发病率和高死亡率,2,溃疡性出血是消化道出血的常见病因,糜烂,癌肿,其他诊断,食管贲门黏膜撕裂伤,食管胃底静脉曲张,血管瘤,西方国家，溃疡性出血占消化道出血的,35,50,国内的溃疡性出血也占消化道出血的,30,61,消化性溃疡,溃疡性出血是消化道出血的常见病因糜烂癌肿其他诊断食管贲门黏膜,3,急性上消化道出血的原因,诊断,百分比(%),消化性溃疡,35-50,胃十二指肠糜烂,8-15,食管炎,5-15,静脉曲张,5-10,Mallory-Weiss撕裂,15,上消化道恶性疾病,1,血管畸形,5,罕见病因,5,GUT，2002；51(suppl IV):iv1 iv6,Palmar KR.Guideline Gut 2002,急性上消化道出血的原因诊断百分比(%)消化性溃疡35-50胃,4,消化性溃疡,(PU),是一项重要医学课题,1,Lau JY,et al.Gastroenterology 2008;134(4 Suppl 1):A32;,2,Bini EJ,3,Chiu PW,et al.Gut 2003;52:14037;,4,Sonnenberg A 92:61420,消,化性溃疡,发生率,复发率,死亡率,成本,在欧洲每,100,000,人中每年有,19.479.0,例患者,1,30天内平均死亡率为8.7%,1,每年为美国医疗系统带来,约57 亿美元的成本,达,31%,1,90%的再次出血发生在,7天内,2,3,消化性溃疡(PU)是一项重要医学课题1Lau JY,et,5,消化性溃疡的发生率呈下降趋势,在每,1,万名住院病人中的人口组成,El serag,Gut 1998;43:327-333,0,10,20,30,40,70,19701974,19751979,19801984,19851989,19901995,非白种人,50,60,白种人,0,20,40,80,120,180,19701974,19751979,19801984,19851989,19901995,非白种人,140,160,白种人,100,60,胃溃疡,十二指肠溃疡,消化性溃疡的发生率呈下降趋势在每1万名住院病人中的人口组成E,6,消化性溃疡出血,(PUB),的发生率无显著变化,每10,万人中按年龄调整后的发生率,1993,19,94,2000,13.4,10.8,9.7,0,2,6,8,10,14,4,12,12.0,十二指肠溃疡,胃溃疡,ns,ns,ns,not significant,Van Leerdam ME,et al.Am J Gastroenterol 2003;98:14949,消化性溃疡出血(PUB)的发生率无显著变化每10万人中按年龄,7,再出血风险是,PUB,死亡率的关键因素之一,以,Forrest,分级判断,内镜下或临床再出血的患者(%),Laine L 331:71727,Forrest I*,Forrest IIa,Forrest IIb,Forrest IIc,Forrest III,55,43,22,10,5,0,20,40,60,80,100,*未接受内镜治疗的患者,再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一以Forrest分级判,8,抑酸治疗消化道出血的理论基础,胃,pH,对凝血机制的影响,抑酸治疗消化道出血的理论基础胃pH对凝血机制的影响,9,理论基础：止血过程为高度,pH,敏感,pH,胃蛋白酶原活性降低,胃蛋白酶活性降低,抑制纤维蛋白血栓溶解,止血,血小板聚集率增加,1,，使胃蛋白酶失活,2,，增强血小板聚集功能,使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓,理论基础：止血过程为高度pH敏感pH胃蛋白酶原活性降低胃蛋白,10,pH,与胃蛋白酶活性,pH 1-4,之间,有两个最适,pH，,可溶解纤维蛋白血栓,pH=4,时,活性明显降低,pH6,时,活性完全丧失,0,20,40,60,80,100,胃蛋白酶最大活性%,1,2,3,4,胃液,pH,pH与胃蛋白酶活性 pH 1-4之间 0204060,11,pH,越高，血小板凝聚能力越强,李兆申,.,重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治,.,中华内科杂志,.2005,；,44,（,1,）：,3,4,Green FW,Kaplan MM,Curtis LE,et al.Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43,pH越高，血小板凝聚能力越强李兆申.重视急性非静脉曲张性上消,12,胃内,pH,对止血过程的影响,止血过程为高度,pH,敏感性反应,酸性环境不利止血,pH 7.0,止血反应正常,pH 6.8,以下 止血反应异常,pH 6.0,以下 血小板解聚,CT,延长,4,倍以上,pH 5.4,以下 血小板不能聚集及发生凝血,pH 4.0,以下 纤维蛋白血栓溶解,胃内pH对止血过程的影响 止血过程为高度pH敏感性反应,13,4.9%,0.1%,8%,10%,12%,21%,44%,0,10,20,30,40,50,其它,卓-艾氏综合症,急性胰腺炎,胃或十二指肠溃疡、,反流性食管病、胃炎,上消化道出血,酸吸入的预防,应激性溃疡预防,420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果,住院患者静脉抑酸用药的最常见原因,Abraham E.Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350.,4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304,14,PPI,的问世,是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展,是里程碑,PPI的问世,15,酸相关性疾病治疗的进化,H,2,RAs,西米替丁,雷尼替丁,法莫替丁,尼扎替丁,罗沙替丁,1980s,PPIs,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,1990s,2000s,埃索美拉唑,?,?,?,George Sachs.European Journal of Gastroenterology&Hepatology 2001,Vol.13(suppl.1),酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁1980sPPIs,16,对制酸剂的要求,推荐应用,PPI,，而,H,2,RA,不能可靠和恒定升高,pH,6.0,多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量,PPI,可收到较好的临床效果,降低再出血率,降低输血量,降低住院天数,降低死亡率,Palmar KR.Guideline Gut,2002,对止血的要求：抑酸快速、持久、高效,对制酸剂的要求Palmar KR.Guideline G,17,常用的,PPI,奥美拉唑（,Omeprazole,）口服和针剂,兰索拉唑（,Lansoprazole,）口服,潘托拉唑,（,Pantoprazole,）口服和针剂,雷贝拉唑（,Rabeprazole,）口服,埃索美拉唑（,Esomeprazole,）口服和针剂,常用的PPI奥美拉唑（Omeprazole）口服和针剂,18,(,新一代,)PPIs,如埃索美拉唑的特点：,1,，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能,24,小时持续抑酸，,这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的,S-,异构体，把药效差的,L-,异构体剔除后，其抑酸作用大大增强,(新一代)PPIs 如埃索美拉唑的特点：,19,埃索美拉唑人体内的代谢途径,bel et al Drug Metab Dispos.2000,28:966-972.,代谢产物,砜,5-,羟基,5-,O-,去甲基,27%,27%,2,C19,3,A4,46%,94%,4%,3,A4,2,C19,R-PPIs,2%,埃索美拉唑,细胞色素,P450,酶,细胞色素,P450,酶,埃索美拉唑,Cl,int,明显低于,其他,PPIs,Cl,int,(,慢消除),(,快消除),埃索美拉唑人体内的代谢途径bel et al Drug,20,埃索美拉唑,代谢和生物利用度与奥美拉唑不同，抑酸效果更出色,代谢优势,内在清除率,CYP3A4,途径代谢,CYP2C19,途径代谢,血药峰浓度,维持时间,药时曲线下面积,（,AUC）,抑酸更出色,个体间差异,临床疗效更稳定,Lind T,Rydberg L,Kylebck A,et al.,Aliment Pharmacol Ther.2000;14:861-867.,埃索美拉唑代谢和生物利用度与奥美拉唑不同，抑酸效果更出色代,21,2,，与其他药物相互作用少，个体差异少。,新一代,PPIs,较少依赖肝,P450,酶系列中的,CYP2C19,酶代谢，,从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互,相作用而影响疗效或产生不良作用,2，与其他药物相互作用少，个体差异少。,22,生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，,埃索美拉唑经肝脏细胞色素酶系统代谢后所保留的有,效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多,与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞,3,，,埃索美拉唑具有更高的生物利用度,生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，与奥,23,埃索美拉唑,针剂药时曲线下面积(,AUC),显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色,AstraZeneca data on file.,0,3,6,9,12,15,第,1,天,第,5,天,*,*,AUC(,mol,h/L),奥美拉唑,iv 40 mg,*,p0.001,埃索美拉唑,iv 40 mg,埃索美拉唑针剂药时曲线下面积(AUC)显著大于奥美拉唑针剂,24,4,，药代动力学方面更具优势,解离常数（,pKa,）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快,和更好地发挥作用,单次静脉途径给予埃索美拉唑,40 mg,，最高血药浓度（,Cmax,）,随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓,度,时间曲线下面积（,AUC,）总是相对恒定的（,7.07 7.38,mol/L,），提示其生物利用度是一致的。,4，药代动力学方面更具优势,25,埃索美拉唑,针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂,Gillian M.Keating and David P.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,35.5,小时,2325.5,小时,平均,BAO(mmol/,小时,),奥美拉唑,iv 40 mg,静脉滴注,qd,n=23,*P4,0,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,给药后时间（,h,）,中位,pH,第,1,天,pH=4,0,基线,泮托拉唑,iv 40 mg,静脉滴注,qd,埃索美拉唑,iv 40 mg,静脉滴注,qd,n=25,Wilder-Smith C et al.,AM J Gastroenterol.2003;98 Suppl 1:S24-5,Wilder-Smith C,Rhss.K,Bondarov P,et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;,20(10),10991104.,用药后第1天，埃索美拉唑针剂快速起效，1小时即能达到胃内,27,用药后第5天，埃索美拉唑,针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内,pH,值,基线,泮托拉唑,iv 40 mg,静脉滴