惰性淋巴瘤的化疗进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,惰性淋巴瘤的化疗进展,恶性淋巴瘤的分类,淋巴瘤分类,1893年Dreschfeld和Kundrat分类；,1942年Gall和Mallory分类；,1949年Jackson和Parker分类；,1966年Rappaport分类；,1974年Dorfman分类；,1974年英国Bennet分类；,19741992年Kiel分类；,1975、1976年Lukes和Collins分类；,1976年WHO分类；,1978年英国淋巴瘤分类；,1979年日本淋巴瘤分类；,1982年工作方案WF；,1994年修订的欧美分类REAL,1998年、2001年WHO分类,我国的淋巴瘤分类：,1977年郑州分类,1979年洛阳分类,1982年上海分类,1983年北京分类,1985年成都分类,1999年遵义分类,WHO 2001分类,2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：,1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其单独的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。,2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合,3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。,4、细胞起源:B细胞,T细胞和NK自然杀伤细胞。,5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。,6、发病机制和相关因素,2001年WHO淋巴瘤分类,B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤ALL/LBL 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)3、B-前淋巴细胞白血病B-PLL 4、淋巴浆细胞淋巴瘤LPL 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞SMZL 6、毛细胞白血病HCL 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤PCM/PCL 8、MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤MALT-MZL 9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞MZL10、滤泡淋巴瘤FL11、套细胞淋巴瘤MCL 12、弥漫性大细胞淋巴瘤DLBCL 13、伯基特淋巴瘤BL,T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤T-ALL/T-LBL2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤T-CLL/T-PLL4、颗粒淋巴细胞白血病T-LGL5、侵袭性NK细胞白血病ANKCL6、成人T细胞淋巴瘤/白血病ATCL/L7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型NK/TCL8、肠病型T细胞淋巴瘤ITCL9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型,NHL的各亚型比例,弥漫大细胞型31%,滤泡性淋巴瘤22%,边缘带，结外MALT8%,周围性T细胞型7%,小细胞B型7%,外套细胞型6%,原发纵隔大细胞2%,间变性大细胞淋巴瘤2%,Burkitt-like B细胞2%,边缘带Nodal2%,T细胞淋巴母细胞型2%,淋巴浆细胞型1%,Buikitt型15中心母细胞,3a:15中心母细胞，仍存在,3b:中心母细胞成片浸润，无中心细胞,弥漫性小裂细胞型,中心细胞 中心母细胞，弥漫型,滤泡中心淋巴瘤,变异亚型：,皮肤滤泡中心淋巴瘤,弥漫性大小细胞混合型,弥漫性小细胞型,弥漫滤泡中心淋巴瘤,惰性淋巴瘤的治疗,I-II期的治疗,占10-20%的病例,17个临床试验1066例说明：,放射治疗是首选治疗，可能治愈,加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。,Lars Brandt,et al:A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma.Acta Oncologica V.40 No.2/3 pp.213-223,2001,III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤,多数患者用IV期患者的化疗方法,放射治疗的5年的FFS约60%,是否能治愈有争论,IV期的治疗,根据：,随机试验 24/3664,前瞻性试验 24/1314,回忆性试验 6/1016,文献综述6,共：60/5994,IV期的治疗,结论：,1.多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。,2.无证据说明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。,3.无本病引起的相关病症，治疗可以推迟。,4.加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。,5.烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高有效率70%-90%。,6.单克隆抗体Rituximab对复发患者约50%的患者有效。,超大剂量化疗,19个临床试验1639例,结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍缺乏；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。,惰性淋巴瘤化疗进展,嘌呤类药物,氟达拉滨,克拉曲滨,(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine),喷司他丁,(Pentostatin(2-deoxycoformycin),新的联合化疗方案,M.D.Anderson一线治疗惰性淋巴瘤IV期的25年回忆,Survival,Regimen,Period,No.of Pts,5 yr(%),10 yr(%),15 yr(%),CHOP-Bleo,1977-1982,96,64,37,29,CHOP-Bleo-IFN,1982-1988,131,75,52,42,ATT-IFN,1988-1992,136,82,60,-,ATT-IFN vs.FND-IFN,1992-1997,142,82,-,-,FND-R vs.FND-R(+IFN),1997-2002,200,90,-,-,IFN:interferon;ATT:alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP;,FND:fludarabine,mitoxantrone,and dexamethasone,2003 ASH,Abstract 1446,SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回忆,S7204:CHOP,S7426、S7713:CHOP,S8809:ProMACE-MOPP,S9501:FN,(FludarabineNovantrone(Mitoxantrone),William S.Velasquez,Danika Lew,et al.Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma:S9501.Journal of Clinical Oncology,V21:10:pp1996-2003,惰性NHL化疗方案比较,治疗方案,CR,率,%,有效率,%,MCP,20-30,85,CHOP,20-30,85,COP,21,83,氟达拉宾单药,(,9,研究,345,例,),30-40,60-80,FM/FMD(9,研究,354,例,),60(42-81),87(71-97),FC(6,研究,204,例,),66(51-89),93(74-100),bcl2,易 位,原癌基因,在肿瘤发生中发挥作用,见于约,85%,的滤泡性淋巴瘤患者,未见于正常,B,细胞,基因敲除伴有疾病无进展生存延长,PCR,分析精度可达,100,000,到,1,000,000,分之一,各化疗方案的分子缓解率,治疗情况,分子缓解率,研究者/年份,方案,初治,复治,病例数,病例数,百分率,Dana Farber/1994,各种,X,X,212,1,1.5 years,FND+Rituxan,90%,Zavelin vs.Rituxan,80%vs.56%,13.9 vs.11.8,FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究上海,19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组,平均年龄45岁16-59岁,ECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8,Ann Arbor分期：均IV期,13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润,病理类型：,SLL：6,滤泡型：6,皮肤T细胞淋巴瘤：3,T细胞淋巴瘤：2,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1,弥漫大B细胞淋巴瘤：1,FMD方案,氟达拉滨,25 mg/m/d i.v.d 1-3,米妥蒽醌,10 mg/m i.v.d1,地塞米松,20 mg/d p.o.d1-5,每,4,周重复,1,次,平均接受的化疗疗程：,2.5,个,结果,完全缓解：10例/19例 52%,局部缓解：5例26%,总有效率：78%,稳定和进展：4例,毒性,骨髓抑制：,白细胞最低点：2.45x109/l,III-VI级粒细胞下降：4例21%,III级贫血：1例,III级发热：1例,II级出血：2例,其它毒性：,恶心呕吐：II级 3例，I级 8例,肝毒性：II级 1例，I级 2例,心脏毒性：I级 1例,结论,FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。,FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。,含氟达拉滨方案的初步结论,作为一线治疗可使约 60-80%的患者获得完全缓解,大多数缓解均可持续,对经治患者的完全缓解率约为50-60%,具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率,有较高的分子缓解率,治疗易于耐受,研究设计,题目：氟达拉滨、米托蒽醌FM与CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临床研究,目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位生存期和中位疾病进展时间)和平安性比照,治疗方案,A组：,氟达拉滨(FLU)25 mg/m,2,i.v.on days 1-3,米托蒽醌(MTN):10 mg/m,2,i.v.on day 1,每28天重复，共6个疗程,B组：,CTX：750mg/m,2,iv day1;,ADM：50mg/m,2,iv day1;,VCR：1.4mg/m,2,iv day 1;,Prednison：60mg/m,2,po days1-5，每28天重复，共6个疗程,入选标准,符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病确实诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。,年龄1665岁。,一般状况可，ECOG评分2分。,病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级,Ann Arbor分期II-IV期,至少有一个可测量的病灶。,GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。,无中枢神经系统侵犯,有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿参加本研究方案，接受治疗和随访。,排除标准,肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能级以上。距离较大的手术28天以内。,女性患者处于妊娠及哺乳期。,合并其他恶性肿瘤非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外。,合并严重感染或代谢性疾病。,非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以上。,骨髓功能损伤(中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板1.5cm者缩小至75%.,疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。,疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。,2、CRu,包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。,残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较SPD缩小75%，单个淋巴结与疗前融合肿块