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万兴富,主要内容,一,雌激素受体阳性的定义,二,内分泌治疗的概况及药物分类,三,绝经的定义,四,早期乳腺癌辅助内分泌治疗,五,复发或转移性乳腺癌内分泌治疗,激素受体阳性的定义,ER-,雌激素;,PR-,孕激素,ER(,),、,PR(,),ER(),、,PR(),ER(),、,PR(),1,、至少,1,的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时,,ER,和,PR,被认为是阳性。,2,、大规模研究表明,,HR,水平在肿瘤细胞低水平表达(,1,)即与临床疗效显著相关。,乳腺癌内分泌治疗方式,目的:降低或消除体内雌激素水平,抑制乳腺癌细胞的生长繁殖,原理:内分泌治疗可以抑制激素依赖型细胞,使肿瘤消退,治疗手段,手术治疗 不可逆,放射去势 不可逆,内分泌药物治疗 可逆的,内分泌治疗依据:,乳腺组织的生长依赖于雌激素,雌激素(雌二醇)与其受体结合后进入细胞,通过一系列过程激活雌激素敏感基因,促进肿瘤细胞生长。因此体内雌激素水平病理性上升,是刺激乳癌细胞增长的关键因素。,(肝、脂肪、肌肉),(促肾上腺皮质激素),雌二醇与雌激素受体结合,发生反应,刺激肿瘤生长,黄体生成素释放激素,乳腺癌内分泌治疗药物的分类,根据其作用机制可分为以下几类:,1.,选择性雌激素受体调变剂,:,与雌激素竞争激素受体。,a.ER,调节剂,:,他莫昔芬(三苯氧胺)、托瑞米芬(法乐通),b.ER,下调剂,:,氟维司群,2.,芳香化酶抑制剂,抑制雄激素转变雌激素,降低雌二醇水平。,a.,非甾体类:氨鲁米特(第一代);,来曲唑、阿那曲唑(第三代),b.,甾体类:福美司坦(第二代);依西美坦(第三代),乳腺癌内分泌治疗药物的分类,3.,黄体生成素释放激素(,LH-RH,)类似物,(卵巢去势药物),与,LHRH,竞争腺垂体的,LHRH,受体,减少促黄体素(,LH,)和促卵泡素(,FSH,)的分泌,从而使体内雌激素水平降低。,药物:,醋酸戈舍瑞林(诺雷德)、醋酸亮丙瑞林(抑那通),4.,孕激素:,抑制下丘脑促性腺激素释放素,从而抑制促卵泡素和促黄体激素分泌,同时还可诱导肝,还原酶,加速体内雄激素降解,减少雌激素生成。,药物:醋酸甲地孕酮分散片,5.,大剂量雌激素:乙炔基雌二醇,6.,雄激素:氟甲睾酮,选择性雌激素受体调变剂,1.,他莫昔芬(三苯氧胺):,作为内分泌治疗的一线药物,可用于绝经前或绝经后。,推荐剂量:,10mg,,,po,,,bid,或,20mg,,,po,,,qd,。,不良反应:,最常见的为潮热和阴道分泌物增加,还有恶心、呕吐、静脉血栓形成,偶有白细胞或血小板减少,。其中严重不良反应是,子宫内膜癌,的发生。,建议:,长期服用,TAM,的患者,治疗期间注意避孕,每年至少进行,1-2,次的子宫彩超或内膜活检。定期检测子宫内膜,-,彩超:绝经妇女内膜厚,8mm,,建议,行刮宫病理检查。厚度,58mm,时,综合临床情况决定是否活检。绝经前患者内膜厚度不是决定活检的指征。,选择性雌激素受体调变剂,2.,托瑞米芬(法乐通):,是三苯氧胺的衍生物,疗效略高于,TAM,,药物不良反应与,TAM,相似,但较轻微,同时引起子宫内膜癌的机率很小。因托瑞米芬可引起,高钙血症,,故使用期间避免高钙药物及与噻嗪类利尿剂合用。,一线推荐剂量:,60mg,,,po,,,qd,;二、三线治疗剂量为,200mg,或,240mg,,,qd,。,3.,氟维司群:,用于抗雌激素辅助治疗后复发,绝经后,HR,(,+,)的局部晚期或转移性乳腺癌。对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。推荐剂量:,250mg,,肌注,每月一次。,不良反应:,一般可耐受,包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉疼痛及不常见的血栓栓塞。,第三代芳香化酶抑制剂(,AI,),非甾体类,:,适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。,来曲唑:,2.5mg,,,po,,,qd,阿那曲唑:,1mg,,,po,,,qd,甾体类,:,适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。特别是他莫昔芬治疗失败后的患者,依西美坦:,25mg,,,po,,,qd,。,不良反应:,常见的潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛等。,乳腺癌骨相关事件:,骨密度降低,骨质疏松、骨折。,黄体生成素释放激素(LH-RH)类似物,适应证:,绝经前或围绝经期的患者,用于卵巢去势,有效率与卵巢切除术相似。,1.,醋酸戈舍瑞林(诺雷德):,sig,:,3.6mg,,腹前壁皮下注射,,每,4,周,1,次,2.,醋酸亮丙瑞林(抑那通):,sig,:,3.75mg,,,腹前壁,皮下注射,每,4,周,1,次,不良反应:,潮热、,皮疹、,多汗、性欲下降、骨密度下降等。,使用时间:,根据,SOFT,和,TEXT,试验等循证医学依据,中危复发患者为,2-3,年,;高危复发患者推荐,5,年,。,孕激素药物,适应证:,绝经前后均可以使用,临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的二、三线治疗。同时能改善癌症患者的食欲。,醋酸甲地孕酮分散片:,一般剂量:,160mg,,,po,,,qd,高剂量:,160mg,,,po,,,bid-qid,不良反应:,体重增加(最常见)、水肿、阴道流血、乳房疼痛,偶见恶心、呕吐,血栓栓塞(罕见)等。,乳腺癌骨相关事件的预防,芳香化酶抑制剂,和,黄体生成素释放激素类似物,可导致骨密度下降或骨质疏松。常规推荐骨密度检测,,每,6,个月监测,1,次,,进行骨密度评分(,T-Score,)。,评分:低于,-2.5,,,为骨质疏松,就应该使用唑来膦酸注射液,4mg,,静滴,每,6,个月,1,次治疗,治疗前应进行牙科检查。,评分,:-2.5-1.0,,,为骨量减低,给予维生素,D,:,400-800IU/d,;补充钙剂,绝经前,1000-1200mg,,绝经后,1500mg/d,,可考虑双膦酸盐治疗。,评分:大于,-1.0,,,为骨量正常,不推荐使用双膦酸盐。,绝经的定义,绝经通常是生理性的月经永久终止,也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素功能的永久丧失。确定绝经的合理标准包括以下中的任意一条:,(,1,),双侧卵巢切除术后,(,2,),年龄60岁,(,3,),年龄,60,岁,且没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制剂治疗的情况下停经一年以上,同时卵泡刺激素及雌二醇水平处于绝经后的范围。,(,4,),如果服用他莫昔芬或托瑞米芬,年龄6,0,岁,则,FSH,及血浆雌二醇水平处于绝经后的范围,正在接受,LHRH,激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。辅助化疗前没有绝经的妇女,停经不能作为判断绝经的依据,因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经。但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。,对于化疗引起停经的妇女,如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治的一部分,需要用卵巢切除或连续多次监测FSH和,/,或雌二醇水平来确认患者处于绝经后状态。,激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗,绝经前患者不推荐术前内分泌治疗,因为目前的相关研究结果尚有限。,适宜人群:存在化疗禁忌症的高
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