非酒精性脂肪肝课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非酒精性脂肪肝,/,动脉粥样硬化,/,细胞膜保护,非酒精性脂肪肝/动脉粥样硬化/细胞膜保护,脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战,非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义,非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域,非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪肝病,(,NAFLD,),是一种近年来逐渐被广泛认识的慢性非良性肝脏疾病,是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，,是全身氧化应激失平衡在肝脏的局部表现,包括,单纯性脂肪肝,SFL,、非酒精性脂肪性肝炎,Nash,和,肝硬化,Cirrhosis,。,非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种近年来,非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗,胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素,IR,与能量稳态,IR,为食物利用受限,/,能量需要时利于存活的能量节俭机制,IR,使脂肪作为能量储存，减少能量消耗,多吃少动，内脏型肥胖是引起,IR,最重要环境因素,基本的代谢缺陷及血管功能失调,脂解：肝内脂肪,62-82%,来自,AT,释入血浆,FFA,葡萄糖清除,:,葡萄糖利用较正常人减少,50%,，类似于控制良好的,T2DM,反应性高胰岛素血症,内皮功能不全，血管舒张功能受损,非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内,NAFLD,的循环功能不全,肝内微循环改变,肝窦内皮细胞、筛孔的数量、大小改变通过餐后,CM,残粒，引起脂质代谢异常，并诱发动脉硬化,窦周纤维化形成，,DM,患者可出现进展型糖化终末产物（,AGES,）诱致的,Diabrtic Hepatosclerosis,NAFLD,的全身血管内皮功能不全,血流介导致血管舒张下降（,flow-mediated vasodilation,FMV,）,NAFLD,尤为明显。,颈动脉内,中膜（,IMT,）增厚（脂肪,/,纤维组织浸润），,IMT1.1mm,者与冠心病关系密切,NAFLD,与动脉硬化形成的关系超过其与,MS,表型的相互关系,NAFLD/NASH 10,年预测心血管事件的可能性升高,心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH,伴心血管疾病的死亡率较,NASH,引起的代谢性肝硬化的死亡率为高,FMV,下降,/INT,升高与肝纤维化的程度密切相关,NAFLD的循环功能不全 肝内微循环改变,NASH,促进动脉粥样硬化进展,内皮细胞损伤,胶原糖基化,LDL,、,RTL,高血压,氧化应激,吸烟,感染,炎症反应与增殖,白细胞,血小板,平滑肌,胰岛素,内皮,C,血小板聚集及粘附,高胰岛素,-PKC-,生长因子：增殖反应,炎症因子：,CRP,、,SAA,细胞因子：,IL,、,TNF,、,VW,黏附分子：,ICAM,、,VCAM,血小板聚集：各种血管因子、前列腺素,AS,形成,巨嗜细胞吞噬脂质,血管平滑肌细胞移动,局部血栓形成,纤维斑块、钙化,NASH促进动脉粥样硬化进展内皮细胞损伤胶原糖基化炎症反应与,NAFLD,动脉粥样硬化,启动的标志,内皮功能不良,脂肪肝与动脉粥样硬化,NAFLD动脉粥样硬化启动的标志内皮功能不良脂肪肝与动脉粥样,内皮功能不良、动脉粥样硬化启动的明确信号，早期干预时机,预防：其对心血管疾病具有远期预测意义，,NAFLD,是心血管疾病的独立危险因素,NAFLD,患者生活质量明显降低，类似于原发性胆汁性肝硬化,NAFLD,的临床意义,内皮功能不良、动脉粥样硬化启动的明确信号，早期干预时机NAF,多烯磷脂酰胆碱胶囊的人体药物代谢及分布,放射性示踪提示,PPC,经淋巴和血液被运到肝脏，与肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜、细胞器膜结合，发现相当数量也存在于肾脏、肠粘膜，表皮、睾丸和内分泌腺（唾液腺，胸腺和甲状腺）。有全身横纹肌分布的迹象,其血浆半衰期约,30,小时，体内代谢半衰期为,59,天，（此提示，大部分,PPC,参与了人体自身代谢）,经反复给药后，,18%22%,的所给必需磷脂量被肝脏吸收,THE“ESSENTIAL”PHOSPHOLIPIDS,AS,A MEMBRANE THERAPEUTIC,多烯磷脂酰胆碱胶囊的人体药物代谢及分布放射性示踪提示PPC经,PPC,生物活性,参与生物细胞膜的构成,多烯磷脂酰胆碱可参与所有生物膜的基本结构成分，它存在于机体所有单层和双层膜中：如脂蛋白的单层膜，以及红细胞、肝细胞、脾、肌肉、肺和胃粘膜以及血管内皮细胞膜的双层膜结构,.,PPC生物活性参与生物细胞膜的构成多烯磷脂酰胆碱可参与所,多烯磷脂酰胆碱,增加生物膜流动性,与解毒酶（使微粒体膜流动性增高）,抑制细胞色素,P450,酶系（,CYP2E1,）的含量及活性，减少自由基,减少氧化应激,增强过氧化氢酶活性,抗氧化应激,增强超氧化物歧化酶（,SOD,）活性,抗氧化应激,增强谷胱甘肽还原酶活性,抗氧化应激,多烯磷脂酰胆碱增加生物膜流动性与解毒酶（使微粒体膜流动性增,非酒精性脂肪肝课件,思考：为何,PPC,的膜修复仅仅修复肝细胞膜？,多烯磷脂酰胆碱：主要成分是多聚磷脂酰胆碱二酰甘油或多聚乙酰卵磷（,DLPC,），,化学结构同内源性磷脂，但含有必需的多价不饱和脂肪酸,(,亚油酸、亚麻酸和油酸,),而优于体内的内源性磷脂，,修复肝细胞膜，增加膜流动性。,PPC,对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常,1,1,刘梅等,.,肝脏,.2006;11:43-5,思考：为何PPC的膜修复仅仅修复肝细胞膜？多烯磷脂酰胆碱：主,多烯磷脂酰胆碱的,2,个临床研究（法国）,研究,1.,以颈动脉内膜斑块大小、数量作为观察指标，了解,PPC,对血管内膜动脉粥样硬化斑块的治疗效果。,方法：总共有,15,位患者，,PPC,：,2.7g/,天，口服,1,年。,结果：斑块体积,25ul/,个的斑块明显缩小，总体斑块面积缩小,结论：,PPC,可逆转动脉粥样硬化斑块。,多烯磷脂酰胆碱的2个临床研究（法国）研究1.以颈动脉内膜斑,多烯磷脂酰胆碱,的,2,个临床研究,研究,2,：观察,PPC,对动脉硬化冠心病患者缺血及心功能改善的疗效（共纳入,12,个中心）,方法：观察指标：异常心电图发生率、患者单位时间步行距离、心前区不适主诉作为观察指标；,PPC,口服,3.0g/,天，疗程,1,年。,结果：异常心电图波形明显减少，无症状步行距离明显延长，心前区不适感消失率存在显著性差异,结论：,PPC,可改善心肌缺血和心功能水平,多烯磷脂酰胆碱的2个临床研究研究2：观察PPC对动脉硬化冠心,膜修复剂阻断动脉粥样硬化初探,膜修复剂阻断动脉粥样硬化初探,膜修复剂与动脉粥样硬化,PPC,胶囊,2,倍人体剂量,辛伐他汀：普拉固，,60mg,人体剂量,双盲检测,高脂饮食,诱导新西,兰大白兔,AS/NAFLD,模型,模型空白,对照组,PPC,胶,囊,&,阿司匹林,治疗组,辛伐他汀,&,阿司匹林,标准治疗,对照组,膜修复剂与动脉粥样硬化PPC胶囊高脂饮食模型空白PPC胶辛伐,模型成功,模型成功,结果,颈动脉内膜厚度,结果颈动脉内膜厚度,结果,主动脉弓内膜下脂质沉积面积存在差异,主动脉内膜下脂质沉积所占管腔大小的百分比，各组之间有统计学意义（,P=0.027,），进一步比较，模型组和易阿组间无统计学意义（,P=0.306,），模型组和普拉固加阿司匹林组无统计学意义（,P=0.066,），,PPC,组和普拉固加阿司匹林组有统计学意义（,P=0.013,）。,结果主动脉弓内膜下脂质沉积面积存在差异主动脉内膜下脂质沉,普拉固加阿司匹林组,(,100)PPC,联合阿司匹林组,(,100),中动脉弓内膜下脂质沉积,普拉固加阿司匹林组(100),肝脏病理,模型组,100,辛伐他汀,&,阿司匹林,100,PPC,胶囊,&,阿司匹林,100,肝脏病理模型组100辛伐他汀&阿司匹林100PPC胶囊&,普拉固加阿司匹林组,(,400),PPC,加阿司匹林组,(400),A,模型组,(,400),肝脏病理,普拉固加阿司匹林组(400)PPC加阿司匹,各组脂肪肝变性及气球样变性,模型组,100 PPC,胶囊,&,阿司匹林,100,普拉固,&,阿司匹林,100,各组脂肪肝变性及气球样变性 模型组100,PPC,与模型组电镜微结构,模型组,x6000 PPC,组,6000,PPC与模型组电镜微结构模型组x6000,讨 论,PPC,与他汀类对照研究设计为首次,AS/NAFLD/NASH,兔模型模拟,NAFLD,的损伤特点，,PPC,改善,NASH,组织学炎症,PPC,对动脉粥样硬化具有保护趋势,讨 论PPC与他汀类对照研究设计为首次,结 论,在,AS/NAFLD/NASH,兔模型中，,PPC,显示抑制动脉粥样硬化脂质斑块、减轻肝脏气球样变双重趋势,膜修复特性可能并不仅仅针对肝脏细胞，对血管内皮损伤也可能具备修复可能,进一步明确,PPC,膜修复剂对血管内皮功能改善具有探讨的基础和必要,结 论在AS/NAFLD/NASH兔模型中,谢谢,谢谢,非酒精性脂肪肝课件,Chouyanggan-40,Chouyanggan-40,小结,非酒精性脂肪肝是全身性疾病，其损伤发病机制是胰岛素抵抗基础上发生的慢性氧化应激损伤，表现为全身包括内皮细胞、肝细胞等多种脏器的膜损伤及相关功能不全，肝外恶性肿瘤、冠心病是其最主要的死因，肝病相关死亡比例小，但对生活质量影响重大,PPC,作为膜损伤修复剂具有靶向特点，这是由其化学特性所决定的，其修复功能可以对动脉斑块和心脏血供具有改善作用，但治疗剂量需加大，值得内分泌、心血管临床医师去探讨研究,小结非酒精性脂肪肝是全身性疾病，其损伤发病机制是胰岛素抵抗基,