第1章 新药研究与开发概论1课件

,单击此处编辑母版标题样式,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一章 新药研究与开发概论,(,Brief Introduction of New Drug Research&Development,),Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,第一章 新药研究与开发概论(Brief Introduct,1,从研究获得先导化合物开始到新药的上市涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。,新药的研究开发是一个耗资和费时的工程。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,从研究获得先导化合物开始到新药的上市涉及药学及生物学科、化学,2,第一节 新药研究与开发的过程和方法,Process and Methods of New Drug,Research and Development,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,第一节 新药研究与开发的过程和方法Dr.Prof.Ai,3,药物的研究和开发：,研究阶段,和,开发阶段,。,研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调市场价值和经济意义。,新药的研究,是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为,新化学实体,(NCE)，即在以前的文献中没有报道过的新化合物。,新药的开发,则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可,上市的药物,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,药物的研究和开发：研究阶段和开发阶段。Dr.Prof.A,4,一、药物发现的过程（Process of Drug Discovery）,通常新药的发现分为四个主要的阶段：,靶分子的确定和选择；,靶分子的优化；,先导化合物的发现；,先导化合物的优化。,靶分子：外源性物质进入生物体后进攻并与之结合的生物大分子（如蛋白质，脱氧核糖核酸）。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,一、药物发现的过程（Process of Drug Dis,5,靶分子的确定和选择：,影响靶分子确定的因素：治疗的疾病类型、临床要求、筛选方法和模型的建立。,近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素：治疗的疾病类型、临,6,靶分子的优化：,是在确定了所研究的靶分子后，对靶分子的结构以及与配基的结合部位，结合强度以及所产生的功能等所进行的研究。,靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以利用X-射线单晶衍射技术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计（CADD）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的结构以及与配体的作用，开展,新化合物的设计,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,靶分子的优化：是在确定了所研究的靶分子后，对靶分子的结构以及,7,先导化合物的寻找和发现：,在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活性和选择性的先导化合物。,先导化合物的优化：,是在确定先导化合物后所展开的进一步研究。,对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有,8,新药的研究不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关系（,构-效关系,），还要研究该化合物的结构与代谢之间的关系（,构-代关系,）及结构与毒性之间的关系（,构-毒关系,），这样才能使药物顺利上市，应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,新药的研究不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关系（构-效关,9,二、新药的开发阶段(The Development of New Drugs),新药的开发阶段是居于,新药的发现研究,和,市场化,之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，前期开发和后期开发。,进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化合物称为,研究中的新药,（Investigating New Drugs，IND）。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,二、新药的开发阶段(The Development of,10,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;a.n.yu,11,在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理和要求，以确保新药研究的可靠性。,药品的生产,必须在符合,GMP,（Good Manufacturing Practice，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”）的条件下进行；,临床前的试验,必须在符合,GLP,（Good Laboratory Practice，优良实验室规范）的条件下进行；,临床研究,必须在符合,GCP,（Good Clinic Practice，优良临床试验规范,）的条件下进行。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理和要求，以确保新药,12,在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将研究资料整理后向所在国家的管理部门提出,新药申请,(New Drug Application,NDA,)，还需要数月或数年获批准后才可能上市。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将研究资料整理后向所,13,第二节 药物合成研究和质量标准,（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,第二节 药物合成研究和质量标准Dr.Prof.Ai-N,14,一、药物合成及工艺研究,(The Synthetic Research of Drugs),在新药发现时期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用。,组合化学,，是一种新的合成策略，可在某一时间合成大量的化合物。组合合成方法在对先导化合物优化时特别有用。,一旦新药研究进入IND(,研究中的新药,)阶段，就要进行大规模的制备。这时就需要对合成工艺进行优化，既要考虑生产成本，也要考虑环境友好。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,一、药物合成及工艺研究(The Synthetic R,15,对乙酰氨基酚的合成工艺研究,路线1：邻硝基酚副产物难以避免。,路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。,路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,对乙酰氨基酚的合成工艺研究 路线1：邻硝基酚副产物难以避免。,16,二、药品质量和质量标准,(The Quantity and Quantity Standard of Drugs),评定药物质量主要须考虑以下两个方面：,（1）药物的疗效和毒副作用,药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映的是,药物的内在质量,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,二、药品质量和质量标准(The Quantity an,17,（2）药物的纯度,药物的纯度反映的是药物的,外在质量,，主要考虑药物的,含量,和,杂质,。,药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。,为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构成了,药物的质量标准,。药物质量标准中，有两个重要的指征，,一是药物的纯度,，即有效成分的含量；,另一是药物的杂质限度,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,（2）药物的纯度Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,18,各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品质量标准，,药典,就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。,我国于1953年制订和颁布了中华人民共和国药典，自1985年以后每5年重新修订出版一次，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九个版次。现行的药典是2010年版。,我国还规定未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的,国家药品标准,执行。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品质量标准，药典就是,19,三、我国新药的分类和管理要求,我国政府于1984年由第六届全国人大常委会七次会议通过了,中华人民共和国药品管理法,，并根据药品管理法的要求于1985年由卫生部制订并实施“,新药审批办法,”。现行的“药品管理法”是2001年在第九届全国人大常委会第二十次会议上修订的，2007年国家食品药品监督管理局修订并实施了新的“,药品注册管理办法,”。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,三、我国新药的分类和管理要求我国政府于1984年由第六届全国,20,我国的“药品注册管理办法”中规定，,新药申请,是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。,对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,对生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请确定为,仿制药申请,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,我国的“药品注册管理办法”中规定，新药申请是指未曾在中国境内,21,四、新药研究和开发中的其它问题,1.知识产权和专利,1985年4月1日开始实施的中华人民共和国专利法，开始对药品领域的发明创造给予方法专利保护；,2001年7月1日对专利法又进行了第二次修改。,1983年1月1日起实施的中华人民共和国商标法，对药品商标实行保护。,国务院还于1992年12月12日通过和发布了药品行政保护条例，并于1993年1月1日起实施。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,四、新药研究和开发中的其它问题 1.知识产权和专利 Dr.,22,（1）专利和专利权：,专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,（1）专利和专利权：Dr.Prof.Ai-Non,23,我国专利法规定有三种专利：,发明专利,、,实用新型专利,和,外观设计专利,。并规定发明专利权的保护期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利权的保护期限为10年，均自申请日起计算。,专利具有时间性和地域性的限制。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新型专利和外观设计专,24,（2）医药发明专利主要可分为以下6种：,以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明；,以药物化合物为活性组分的药物组合物(制剂)的发明；,药物化合物或制剂的制备方法的发明；,药物化合物或制剂的医药用途的发明；,医疗器械的发明,疾病的诊断和治疗方法的发明。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,（2）医药发明专利主要可分为以下6种：Dr.Prof.A,25,（3）专利的保护对象及条件,药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造，包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进。,但是专利能否授权的条件是该发明的,新颖性、创造性和实用性,。,Dr.Prof.Ai-Nong Yu;,（3）专利的保护对象及条件 Dr.Prof.Ai-Non,26,2.药物的命名,药品的商品名,:大多数商品在市场上销售时都有其商品名（trade name），又称为品牌名(b