舒洛地特治疗糖尿病肾病-课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,LOGO,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,郑丽丽 舒洛地特治疗糖尿病肾病,郑丽丽 舒洛地特治疗糖尿病肾病,1,舒洛地特治疗糖尿病肾病的新进展,舒洛地特治疗糖尿病肾病的新进展,2,急性血管并发症,(,酮症酸中毒,),慢性血管并发症,加速动脉粥样硬化的进展,特异的糖尿病并发症,糖尿病血管并发症,心血管病变,脑血管病变,下肢血管病变,大血管病变,糖尿病视网膜病变,糖尿病性肾脏病变,微血管病变,急性血管并发症慢性血管并发症加速动脉粥样硬化的进展特异的糖尿,3,在,GBM,上的负电荷位点构成毛细血管壁的电荷选择屏障，可有效地阻止带负电荷的血清蛋白的漏出。,GBM,电荷屏障,孔径屏障,肾小球基底膜,(GBM),在GBM上的负电荷位点构成毛细血管壁的电荷选择屏障，可有效地,4,高血糖诱导肾小球基底膜,(GBM),的改变,GBM,的选择性,通透功能丧失,GBM,上带有负电荷的,GAG,（,糖胺聚糖）,丢失,孔径增大,肾小球基底膜和肾小球系膜增殖,糖尿病性肾病,Nosadio t al.in UTET 1996 vol 2:97,170-177,高血糖诱导肾小球基底膜(GBM)的改变GBM的选择性GBM上,5,伟素,VESSEL,DUE F,舒洛地特,SULODEXIDE,血管壁糖胺聚糖,伟素 VESSEL DUE F 舒洛地特 血管壁糖胺,6,糖胺聚糖,(Glycosaminoglycans,GAG),GAG,是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物；,GAG,与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖；,GAG,广泛分布于人体及动物体内的各器官；,GAG,是血管壁的主要组成成份；,GAG,在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要。,糖胺聚糖 GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物；,7,GAG,维持正常的血管壁功能,GAG,血管内皮层合成,GAG,释放、分布,抗血栓功能,血管腔内,(,循环,GAG),基底膜表面,(,血管壁,GAG),GAG维持正常的血管壁功能 GAG血管内皮层合成 GAG,8,DS,HC-II,结合了栓子的凝血酶,IGS,Xa，VIIa,，,IXa,，,XIa,循环在血液中的凝血酶,AT III,舒洛地特,的抗凝机制,硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖（,IGS,）,活化,ATIII,硫酸皮肤素（,DS,）,活化,HC-II,DSHC-II结合了栓子的凝血酶IGS Xa，VIIa，IX,9,Xa,IIa,FDP,伟素抗凝作用和前纤维蛋白溶解作用,伟素,AT III,AT III,HC-II,纤溶酶,tPA,PAI,-,-,+,XaIIaFDP伟素抗凝作用和前纤维蛋白溶解作用伟素AT,10,理论基础,:Steno,理论,GAG,和负电荷丢失,外源性硫酸化,GAG,可以补充负电荷,维持膜的选择性通透作用,(-)TGF-,Clinical,studies,伟素治疗糖尿病肾病的原理,理论基础:Steno理论GAG和负电荷丢失外源性硫酸化GA,11,Steno,理论,:,蛋白尿反映大面积血管损伤,蛋白尿反映了血管病变,这种病变同时累及肾小球、视网膜和大血管的内膜；,糖尿病导致细胞外基质和基底膜中负电荷的广泛丢失，继而使其选择通透性改变；,负电荷的丢失源于肾小球基底膜、动脉内膜细胞、肾小球系膜和内皮细胞膜上,GAG,的丢失；,Deckert et al,Diabetologia,1989,Steno理论:蛋白尿反映大面积血管损伤蛋白尿反映了血管病,12,伟素修复肾小球基底膜的负电荷屏障,正常的,GBM,DN,初始期,GBM,DN,发展期,GBM,基底膜上,GAG,的丢失,蛋白尿,高血糖,伟素修复肾小球基底膜的负电荷屏障正常的 GBMDN初始,13,舒洛地特抑制,TGF-,的过度表达,Diabetes,Advanced Glycation End Products,(AGE),Protein Kinase C(PKC),TGF-,b,Matrix expansion,accumulation,activation,production,synthesis,ALBUMINURIA,TGF-,b,hypothesis,GAG inhibits TGF-,b,formation,through inactivation of PKC,GAG,舒洛地特抑制TGF-的过度表达DiabetesAdvanc,14,舒洛地特,减少基底膜的厚度,治疗前,Bm,厚度,治疗后,Bm,厚度,舒洛地特减少基底膜的厚度治疗前Bm厚度治疗后Bm厚度,15,伟素,降低,1,型和,2,型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,伟素降低 1型和2型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、,16,Di.N.A.S.,研究简介,随机、双盲、多中心、安慰剂对照实验；,13,个中心、,223,例,1,型和,2,型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿；,随机分为,4,组：伟素,500LSU,组,(,每天,2,粒,),、,1000LSU,组,(,每天,4,粒,),、,2000LSU,组,(,每天,8,粒,),和安慰剂组，疗程,4,个月，并进行随后,4,个月的随访；,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,Di.N.A.S.研究简介随机、双盲、多中心、安慰剂对照实验,17,2,粒,/,天，口服,跟踪观察,4,月,4,月,舒洛地特组：,安慰剂组：,跟踪观察,4,月,4,月,8,粒,/,天，口服,跟踪观察,4,月,4,月,跟踪观察,4,月,4,月,治疗方案,粒,/,天，口服,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,2粒/天，口服跟踪观察4 月4 月舒洛地特组：安慰剂组,18,伟素延缓糖尿病肾病的恶化,2,粒,/,天,4,粒,/,天,8,粒,/,天,安慰剂,白蛋白排泄率（,AER%,）,月,治疗期,跟踪观察期,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,伟素延缓糖尿病肾病的恶化2粒/天白蛋白排泄率（AER%）月治,19,伟素组白蛋白排泄率（,AER,）显著降低,1,个月,2,个月,3,个月,4,个月,Sulodexide 2,粒,13%,15%,11%,30%,Sulodexide 4,粒,25%,26%,27%,49%,Sulodexide 8,粒,47%,57%,59%,74%,不同观察时期,AER,的降低比例：,对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,伟素组白蛋白排泄率（AER）显著降低1个月2个月3个月4个月,20,62%*,74%,Sulodexide,8,粒,29%,49%,Sulodexide,4,粒,2%,30%,Sulodexide,2,粒,8,个月,4,个月,跟踪期,AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,伟素组降低,AER,的效果是长期的,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,62%*74%Sulodexide 8粒29%49%Sulo,21,对于,1,型和,2,型糖尿病患者,伟素的治疗效果是一致的,DM1,DM2,4,个月,8,个月,4,个月,8,个月,Sulodexide,2,粒,16%,0%,47%*,12%,Sulodexide 4,粒,48%*,38%,52%*,18%,Sulodexide 8,粒,70%*,62%,77%*,63%*,不同亚组,(DM1&DM2)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,*,p,0.05,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,对于1型和2型糖尿病患者DM1DM24个月8个月4个月8个月,22,对于微量和大量蛋白尿患者,伟素的治疗效果是一致的,微量蛋白尿组,大量蛋白尿组,4,个月,8,个月,4,个月,8,个月,Sulodexide,2,粒,30%,0%,35%*,20%,Sulodexide 4,粒,50%*,25%,49%*,42%*,Sulodexide 8,粒,74%*,65%*,74%*,62%*,*,p,0.05;*p,0.01 vs.placebo,不同亚组,(,微量蛋白尿组,&,大量蛋白尿组,)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,对于微量和大量蛋白尿患者微量蛋白尿组大量蛋白尿组4个月8个月,23,伟素可以与,ACEI,类药物合用,不同亚组,(,与,ACEI,合用组,&,不与,ACEI,合用组,)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,伟素可以与ACEI类药物合用不同亚组(与ACEI合用组&不与,24,伟素,血压,代谢控制,肾脏功能,不影响,直接针对糖尿病肾病发病机制,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,伟素血压代谢控制肾脏功能不影响直接针对糖尿病肾病发病机制J,25,ACE-I/ARB,严格的血糖控制,戒烟,控制血压,控制体重,GUIDE LINES,现行糖尿病性肾病治疗指南,ACE-I/ARB严格的血糖控制GUIDE LINES现行糖,26,伟素,vs,ACE-I/ARB,伟素 vs ACE-I/ARB,27,Efficacy of low-dose oral sulodexide,in the management of diabetic,nephropathy,Journal of Nephrology 2010,23(4):415-24.,Efficacy of low-dose oral sulo,28,实验设计,237,名患者,54%为男性、46%为女性；平均年龄为55岁；糖尿病病史11年,微量蛋白,67%,大量蛋白尿,33%,2,型糖尿病,89%,1型糖尿病11%,舒洛地特每天50mg口服,持续6个月,Journal of Nephrology 2010,23(4):415-24.,实验设计237名患者微量蛋白67%大量蛋白尿33%2型糖尿病,29,结果,治疗6个月,63.7%,95%CI 59.3%-68.4%,95%CI 37.8%-48.2%,42.7%,尿蛋白排泄率呈明显渐进性下降,(p50%,要求,Nephrol Dial Transplant(2008)23:19461954,方法 要求主要终点事件已应用FDA认可的最大剂量的ACEI,34,结果,Nephrol Dial Transplant(2008)23:19461954,结果Nephrol Dial Transplant(200,35,结果,在24周的随访期内，舒洛地特组有25.3%达到了主要终点事件，对照组为15.4%(P=0.26)；OR值为1.86(P=0.26),其中,舒洛地特200mg,组有33.3%达到了主要终点事件（P=0.075）；OR值为2.75(P=0.075),舒洛地特400mg组18.4%达到了主要终点事件（P=0.781）；OR值为1.24(P=0.78),1,2,3,Nephrol Dial Transplant(2008)23:19461954,结果 123Neph