抗动脉粥样硬化药课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,27,章,抗动脉粥样硬化药,Antiatherosclerosics Drugs,辽宁医学院药理,动脉粥样硬化atherosclerosis，AS,由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。,动脉粥样硬化,-是心脑血管疾病的主要病理学根底;,-防治动脉粥样硬化那么是防治心脑血管病的重要措施。,引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。,心脏供氧血液减少，心脏病发作,-,大脑供氧血液中断，脑卒中,-,四肢供氧血液减少，坏疽,Critical Areas of Atherosclerosis,AS,如何致病,高血脂、,高血压、吸烟、高血糖等,内皮损伤,Pt,聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL,异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【,AS,的发病机制】,病因及影响因素,血脂异常,氧自由基,其他原因有,:,高血压,(,冠心病患者中,60%,70%,有高血压,);,吸烟,(,吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者,高,1.6,倍；心肌梗死的发病率高,2.3,倍,);,糖尿病,(,主要并发症之一,);,年龄,(,老年,人易患,);,性别,(,男性,为冠心病的易患因素,),血脂,胆固醇Ch 甘油三酯TG,磷脂PL,游离脂肪酸FFA,载脂蛋白apoABCDE,脂蛋白系统LPs,血浆,胆固醇酯CE TC,游离胆固醇FC,乳糜微粒CM,极低度脂蛋白VLDL,中间密度脂蛋白IDL,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋白HDL,血浆中,VLDL.IDL.LDL.apoB,高于正常值,HDL.apoA,低于正常值易于发生动脉粥样硬化,.,脂蛋白结构,甘油三酯TG,胆固醇CH,磷脂PL,游离脂肪酸FFA,载脂蛋白,apo),血脂,高脂蛋白血症分型,分型,脂蛋白变化,脂质变化,CM,TC,；,TG,a,LDL,TC,b,VLDL,、,LDL,TC,；,TG,IDL,TC,；,TG,VLDL,TG,CM,、,VLDL,TC,；,TG,动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根据作用机制不同,调血脂药,抗氧化剂,多烯脂肪酸类,内皮细胞保护药,抗,AS,药物分类,调脂药物四类型,降脂贝特与他汀,抗氧化剂用维,E,多烯脂酸多海生,粘多糖和多糖类,天然肝素有前景,主降TC、LDL:他汀、树脂,调血脂药 主降TG、VLDL:贝特、烟酸,降低脂蛋白：阿司匹林,抗氧化剂：普罗布考、VitE,多烯脂肪酸类:多烯康海洋生物,亚油酸、亚麻酸植物油,粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素,天然类肝素：硫酸软骨素,药物：洛伐他汀lovastatin 辛伐他汀simvastatin 普伐他汀pravastatin 氟伐他汀fluvastatin机制：竞争性抑制HMG-CoA羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶活性,主要降低,TC,和,LDL,的药物,1、HMG-CoA复原酶抑制药他汀类，statin,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,MVA,鲨烯,HMG-CoA复原酶,胆固醇,【他汀类】,他汀类，statin,3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-,羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶A,【体内过程】二羟基庚酸结构内酯环或开环羟基酸,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿伐他汀,口服吸收（,%,）,30,60,80,35,98,tpeak,（,h,）,2,4,1.2,2.4,1,1.5,0.6,1,2,血浆蛋白结合率（,%,）,95,95,50,98,98,肝摄取率（,%,）,70,80,45,70,排泄途径：尿（,%,）,10,13,20,5,2,粪（,%,）,85,60,70,90,95,t1/2,（,h,）,3,1.9,1.5,2,1.2,14,剂量范围（,mg/d,）,10,80,5,40,10,40,20,40,10,80,食物对生物利用度的影响（,%,）,50,0,30,0,13,【药理作用】,1.调血脂作用：,HMG-CoA复原酶TC,LDL受体的合成代偿性地增加，活性增强,继发VLDL代谢加快，肝合成及释放VLDL减少 VLDL和TG,LDL-CTC TG；HDL,【药理作用】,2.非调血脂作用：抗动脉粥样硬化,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反响性；,抑制血管平滑肌细胞VSMCS的增殖和迁移，促进VSMCS凋亡；,降低血浆C反响蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反响；,抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；,抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；,去除氧自由基，发挥抗氧化作用；,减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。,【,药理作用,】,3.肾保护作用：,TC,抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用,【临床应用】,适用TC升高为主的高脂蛋白血症(a b)，尤其伴LDL升高者。,2型糖尿病和肾病综合症的高Ch血症,预防心脑血管急性事件增加斑块稳定性和使斑块缩小,抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反响和治疗骨质疏松症,【不良反响】少而轻：胃肠反响、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症 是较为严重的副反响。,常用的他汀类调血脂药,洛伐他汀lovastatin,口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠。一般用药2周呈现明显效应，46周可达最正确治疗效果，呈剂量依赖性。,调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高,HDL,和,Apo AI,的作用强于阿伐他汀。,长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。,辛伐他汀simvastatin,普伐他汀pravastatin,能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有,抗炎作用,。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。,氟伐他汀fluvastatin,能同时阻断HMG-CoA复原酶的底物和产物，进而抑制MVA生成胆固醇发挥调血脂作用。,抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗。,阿伐他汀atorvastatin,与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。但是降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。,瑞舒伐他汀rosuvastatin,抑制HMG-CoA复原酶活性作用最强。,2.胆汁酸结合树脂,代表药物：考来烯胺cholestyramine，消胆胺 考来替泊colestipol，降胆宁,【药理作用】阴离子碱性树脂，TC和LDL-C,1.胆汁酸失活脂类如Ch吸收,2.胆汁酸重吸收肝内Ch转化为胆汁酸,3.肝细胞外表LDL受体血浆LDLTC,4.继发HMG-CoA复原酶活性增加与他汀类合用有协同作用,降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇10倍随粪便排出，促进胆固醇的降解。,LDL-C,LDL,受体,乙酸,胆固醇,胆汁酸,7,羟化酶,HMG,CoA,还原酶,肠腔,胆固醇,结合剂,+,胆酸,肝脏,x,胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理,【临床应用】主要用于a 及b 及家族性杂合子高脂血症，降低动脉粥样硬化和心肌堵塞的危险，长期用药降低心肌堵塞死亡24%和非致命心肌堵塞19%，是目前最平安的降胆固醇药物。,【不良反响】胃肠反响；转氨酶;高氯性酸血症。考来烯胺有臭味和刺激性。,贝特类,代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等,【药理作用】,1调血脂作用,血浆TG、TC、VLDL-C、LDL-C、HDL-C,2.非调血脂作用,抗凝血、抗血栓、抗炎症 抗动脉粥样硬化,机制：激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体PPAR-,【临床应用】,1.原发性高TG血症、型高脂血症和混合型高脂蛋白症；,2.2型糖尿病的高脂血症。,主要降低TG和VLDL的药物,烟酸类,烟酸nicotinic acid,为VitB族之一,【药理作用】,1.肝脏合成VLDL、TG；,2.HDL-C；,3.TXA2、PGI2合成。,【临床应用】广谱，除型外的高脂血症均有效,【不良反响】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高(与阿司匹林合用)。,第二节 抗氧化剂,普罗布考probucol,【Effects】血TC和LDL-C，HDL；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。,【Clinical uses】与其他调血脂药合用治疗高脂血症,【Adverse reaction】少而轻胃肠道不适，偶有高血糖、高尿酸、血小板及Q-T间期延长。,氧自由基,直接损伤血管内皮，产生,Ox-LDL,对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进,AS,。,氧化型ox-LDL,损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移；,阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流；,巨噬细胞可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞；,促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子等，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞；,泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块；,被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。,第三节 多烯脂肪酸类,也称不饱和脂肪酸，分为：,1.n-3多烯不饱和脂肪酸:如20碳5烯酸EPA、22碳6烯酸DHA和-亚麻酸-LNA，主要来源于海生动物油脂,2.n-6单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油玉米油、亚麻籽油和月见草油，TC、LDL-C，HDL。,低分子量肝素low molecular weight heparin,LMWH:用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等,天然类肝素：硫酸软骨素chondroitin sulfate等-类似LMWH，治疗缺血性心脑血管疾病,第四节 粘多糖和多糖类,Questions,用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类,?,他汀类药物的作用点在那里,?,有那些药物,?,思考题,Thank you!,脂蛋白LP,血脂+载脂蛋白Apo,溶于血浆而运输和代谢,乳糜微粒chylomicron,CM,极低密度脂蛋白 very-low-density lipoprotein，VLDL,中间密度脂蛋白 intermediate-density lipoprotein，IDL,低密度脂蛋白 low-density lipoprotein，LDL,高密度脂蛋白 high-density lipoprotein，HDL,血浆脂蛋白代谢和转运途径：,内源性和外源性代谢途径,Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways,FFA,1999年，?健康报?对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为血脂革命或是他汀革命。席卷全球的“他汀风暴20世纪80年代，横扫欧美的STATIN STORM“他汀风暴，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的奉献可与青霉素相提并论：1、脑中风和脑堵塞“对大脑中动脉闭塞的脑堵塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑堵塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。-美国哈佛大学,2、冠心病和心肌堵塞“许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达30%。-美国心脏学会AHA新闻公报,“他汀类可以非常显著地降低心脏病患者患各种心血管病的危险。-具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究,3、心绞痛“显著降低心绞痛复发14%对32%和住院病死率3%对14%。-国际PTT研究,4、降低