肝豆状核变性课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,肝 豆 状 核 变 性,1,a,2,a,由,Wilson,在,1912,年首先描述，故又称为,Wilson,病（,Wilson Disease,WD,）。是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，对肝豆状核变性发病机制的认识已深入到分子水平。,WD,的世界范围发病率为,1/30 0001/100 000,，致病基因携带者约为,1/90,。本病在中国较多见。,WD,好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。,WD,也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。,肝豆状核变性,（,hepatolenticular degeneration,）,3,a,正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与,2-,球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。循环中,90%,的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的铜,-,蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。,肝豆状核变性，致病基因为,ATP7B,，定位于染色体,13q14.3,，编码铜转运,P,型,AP,酶，,ATPTB,基因突变导致,ATP,酶功能减弱或消失，引起血清铜蓝蛋白（,CP,）合成减少以及胆道排铜障碍。蓄积在体内的铜离子在肝、闹、肾、角膜处沉积，从而引起进行性的加重肝硬化，锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环,发病原因及发病机制,4,a,遗 传 学,WD,基因,ATP7B,定位于,13q14.3,，,80kb,，,21,外显子,/20,内含子，,1411aa,，细胞膜铜转运,P,型,-ATP,酶。,WD,蛋白是重金属转运,P,型,-ATP,酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。,迄今为止，,WD,基因突变类型超过,200,种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为,8,号外显子，主要是,Arg778Leu,和,Arg778Gly,；而西方人的突变热区是,14,号外显子，为,His1069Gln,。,5,a,病 理 改 变,6,a,1.,肝脏,肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。,7,a,2.,脑,纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。,形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。,组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。,8,a,3.,肾脏,铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性和水样变性。,4.,角膜,铜沉着在角膜后,Descemet,膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称,Kayser-Fleischer,环。,9,a,临 床 分型及表现,10,a,本病大多在,1025,岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。,一般病起缓渐，临床表现多种多样。,肝型：肝病首发，平均年龄为,11.4,岁；脑型：脑症状首发。平均年龄,18.9,岁；精神型：平均年龄,2025,岁；晚发型在,4060,岁发病。,其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。,11,a,肝型,持续性血清转氨酶增高；,急性或慢性肝炎；,肝硬化,(,代偿或失代偿,),；,暴发性肝功能衰竭,(,伴或不伴溶血性贫血,),。,12,a,脑型,帕金森综合症；,运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；,口,-,下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；精神症状。,13,a,其他类型,以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫血及角膜色素环为主。,以上各型的组合。,混合型,14,a,角膜色素环,(K-F,环,),角膜边缘可见宽约,2-3mm,左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于,7,岁之后可见。,15,a,实 验 室 检 查,16,a,1.,血清铜蓝蛋白,2,.,非铜蓝蛋白血清铜,3,.,尿铜,4,.,肝铜,5,.,放射性核素铜渗入试验,实 验 室,检,查,17,a,头颅,MRI,检查,：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，,T,1,加权像见病变部多表现为低信号和稍低信号，,T,2,加权像和质子密度像则多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。,颅脑,CT,检查,：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。,影像学,18,a,19,a,20,a,诊断及鉴别诊断,21,a,1.,诊断依据,临床上主要依据：,肝病史、肝病征或椎体外系病征；,血清,CP,显著降低和（或）肝铜增高；,角膜,K-F,环；,阳性家族史等四条进行诊断。,符合或可确诊,WD,；符合极可能为不典型的,WD,；符合极可能为症状前,WD,；如符合,4,条中的,2,条很可能是,WD,。,22,a,2.,鉴别诊断,本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。,23,a,避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。,D-,青霉胺。应长期服用，每日,20-30mg/kg,，分,3,4,次于饭前半小时口服。,三乙基四胺。对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。,二巯基丙醇,硫酸锌,肌强直,:,可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴,兴奋激动,:,安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物,白细胞减少,:,可用利血生、鲨肝醇、维生素,B4,；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。,保肝治疗,。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。,2.,使用驱铜剂,3.,对症治疗,1.,低铜高蛋白饮食。,治 疗,24,a,本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。,预 后,25,a,谢谢老师,谢谢大家,再见,26,a,