β受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭现状及非洋地黄类正性肌力药物的地位

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,心内科研究生与住院医生教育培训计划,-,受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭现状及非洋地黄类正性肌力药物的地位,贵阳中医二附院心内科,一、机理,肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲状腺素（,NE,）,的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验证明，,NE,刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达；,NE,作用,-,受体刺激成纤维细胞,DNA,和蛋白质合成。成年大鼠心脏细胞培养模型显示，,NE,通过,1,-,受体通路使心脏细胞凋亡。,一、机理,过度表达人体,-,受体、,Cas,蛋白的转基因小鼠模型，产生典型的心脏病表型，最终心肌扩大，收缩功能障碍。慢性,-,受体阻断可防止心脏病的发展。以上资料充分证明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑，而,-,受体信号转导的致病性明显大于,2,、,1,受体。这就是应用,-,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础。,目前有证据用于心力衰竭的,-,受体阻滞剂有选择性,1-,受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔，兼有,1,、,2,和,1,受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔（,BUCINDOLOL,）,二、临床试验结果,1,、美托洛尔：,MERIT-HF,共,入选,3991,例缺血性或非缺血性心脏病、,NYHA,心功能,-,级患者，平均随访,18,个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低,34%,而提前结束试验。此外，心血管死亡率降低,38%,，心力衰竭引起的死亡率降低,49%,，特别是猝死下降了,41%,。,五组,分析显示，,795,例,LVEF,25%,（,平均,19%,），,NYHA,心功能,-,级严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组（,n=399,）,与安慰剂组（,n=396,）,的年死亡率分别为,11.7%,和,19.1%,，死亡危险性降低,39%,，猝死降低,45%,。,2,、比索洛尔：,CIBIS,入选,2647,例缺血性或非缺血性心脏病伴中、重度心力衰竭患者（主要是,NyHA,心功能,级），比索洛尔最大剂量,10mg/d,，,平均随访,16,个月。总死亡率降低,34%,，任何原因的住院率降低,20%,，心力衰竭恶化的住院率降低,36%,，猝死率降低,44%,。由于上述结果，本试验也提前结束。,3,、卡维地洛：,US,卡维地洛试验由四项试验组成，共入选,1094,例缺血性或非缺血性心脏病患者。其中,3,、,4,项试验均未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡和住院的复合危险性（二级终点），有关死亡率的综合分析，卡维地洛组降低死亡危险性,65%,，因而提前结束试验。,COPERNICUS,试验，入选,2289,例休息或轻微活动时有心力衰竭症状，,LVEF,25%,（,平均,19.8%,）的严重心力衰竭患者，平均随访,10.4,个月，安慰剂组年死亡率,19.7%,，卡维地洛组显著降低死亡率,35%,而提前结束试验,4,、布新洛尔：,BEST,试验，共入选,2708,例,NyHA,心功能,、,级心力衰竭患者，以,NyHA,为主（占,92%,）。布新洛尔降低死亡率,10%,，但未达到统计学差异。二级终点心血管死亡率降低,14%,（,P=0.04,），,心力衰竭的住院率降低,22%,。由于总死亡率无显著降低而提前结束。,截至目前，已有,20,个以上随机对照试验，超过,10000,例心力衰竭患者应用,-,受体阻滞剂治疗。所有入选患者为收缩功能障碍（,LVEF,45%,）。,NyHA,心功能为,、,级。结果均显示，长期治疗慢性心力衰竭，能改善临床情况、左室功能、降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用,ACEI,和利尿剂的基础上加用,-,受体阻滞剂,根据荟萃分析，,39,个应用,ACE,抑制剂的临床试验（,8308,例心力衰竭、,1361,例死亡），死亡危险性下降,36%,，提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。,-,受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点,所有慢性收缩性心力衰竭，,NyHA,心功能,、,级患者，,LVEF,40%,，,病情稳定者，均必须应用,-,受体阻滞，除非有禁忌症或不能耐受。,-,受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点,应,告知患者：症状改善常在治疗,2-3,月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。,不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期治疗。,-,受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点,-,受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。,NyHA,心功能,级心力衰竭患者，需待病情稳定（,4,天内未静脉用药；已无体液潴留并体重恒定）后，在严密监护下有专科医师指导使用。,应在,ACE,抑制剂和利尿剂基础上加用,-,受体阻滞剂，地高辛亦可使用。,-,受体阻滞剂的禁忌症,支气管痉挛性疾病,心动过缓（心率,60,次,/min,）,二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）,有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能用,-,受体阻滞的起始和维持治疗,起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。,-,受体阻滞剂必须从小剂量开始（美托洛尔,12.5mg/d,，,卡维地洛,3.125mg,，,2,次,/d,）。,每,2-4,周剂量加倍。达最大耐用受量或目标剂量后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量。,-,受体阻滞剂应用时的监测,低血压：特别是有,-,受体阻滞剂作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的,24-48,小时内发生。可将,ACE,抑制剂或扩血管剂减量或与,-,受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。,-,受体阻滞剂应用时的监测,液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗,3-5,天体重增加，如不处理，,1-2,周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。,-,受体阻滞剂应用时的监测,心动过缓和房室阻滞：与,-,受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率,55,次,/min,，,或出现二、三度房室传导阻滞，应将,-,受体阻滞剂减量或停用。,环腺苷酸依赖性正性肌力的静脉应用,环腺苷酸（,CAMP,）,依赖性正性肌力药包括：,-,肾上腺素能激动剂：如多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂，如氨力农和米力农。这两种药物均通过提高细胞内,CAMP,水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期内应用均有良好的血流动力学效应。,临床应用建议,由于缺乏,CAMP,依赖性正性肌力学有效的证据，以及考虑到药物的毒性，不主张对慢性心力衰竭者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用,3-5,天，个别病人可用至,7,天。,临床应用建议,推荐剂量：,多巴酚丁胺,2-5g/kg*min,；,氨力农,0.5-1mg/kg,静脉注射,5-10,分钟，继以,5-10g/kg*min,米力农,50g,负荷量，继以,0.375-0.750g/kg*min,